Tumori con fusioni di TRK, risposta duratura con larotrectinib

Oncologia-Ematologia

L'antitumorale larotrectinib si è dimostrato altamente efficace nel trattamento dei tumori caratterizzati da fusioni di TRK (tropomyosin receptor kinase), per i quali sono state registrate risposte cliniche durature sia negli adulti sia nella popolazione pediatrica. Sono questi i risultati di uno studio presentato di recente al meeting annuale (virtuale) dell'American Association for Cancer Research (AACR).

L’antitumorale larotrectinib si è dimostrato altamente efficace nel trattamento dei tumori caratterizzati da fusioni di TRK (tropomyosin receptor kinase), per i quali sono state registrate risposte cliniche durature sia negli adulti sia nella popolazione pediatrica. Sono questi i risultati di uno studio presentato di recente al meeting annuale (virtuale) dell’American Association for Cancer Research (AACR).

In questo lavoro, un’analisi dei dati aggregati di tre studi diversi, il trattamento col farmaco si è associato a un tasso di risposta obiettiva (ORR) del 79% in pazienti pediatrici e adulti affetti da tumori che presentavano fusioni dei geni NTRK (i geni che codificano per le proteine TRK) confermate.

Invece, i pazienti con alterazioni di NTRK diverse dalle fusioni, tra cui le mutazioni puntiformi e le amplificazioni, hanno ottenuto benefici limitati.

«I dati evidenziano l’importanza di verificare la presenza nel tumore di fusioni dei geni NTRK per identificare i pazienti che potrebbero beneficiare del trattamento con larotrectinib» ha sottolineato il primo autore dello studio, David S. Hong, dello University of Texas MD Anderson Cancer Center di Houston.

Larotrectinib
Larotrectinib, un inibitore orale selettivo delle proteine TRK (TRKA, TRKB e TRKC, codificate rispettivamente dai geni NTRK1, NTRK2 e NTRK3), è stato approvato negli Stati Uniti nel 2018 e nell’Unione europea nel 2019 per il trattamento dei tumori solidi che presentino fusioni dei geni NTRK.

Oltre alle fusioni, che danno origine alle proteine di fusione TRK (proteine alterate risultanti appunto dalle fusioni dei geni NTRK) sono state indentificate in svariati tipi di tumori molte altre alterazioni dei geni NTKR, tra cui riarrangiamenti, amplificazioni, delezioni e varianti dovute a splicing alternativo.
Analisi di tre studi aggregati

Nello studio presentato al congresso americano, Hong, e i colleghi hanno combinato i dati di tre studi clinici condotti su pazienti pediatrici e adulti affetti da tumori che presentavano fusioni di NTRK trattati con larotrectinib, per valutarne gli effetti.

L’inibitore è stato somministrato al dosaggio di 100 mg due volte al giorno negli adulti e di 100 mg/m2 due volte al giorno nei bambini (per un massimo 100 mg due volte al giorno).

Oltre all’ORR, la durata della risposta, la sopravvivenza libera da progressione (PFS) e la sopravvivenza globale (OS) sono state le principali misure di outcome considerate. Valutati, infine, anche gli eventi avversi.

Analizzati pazienti con fusioni di NTRK e con alterazioni geniche diverse
L’analisi è stata condotta su 159 pazienti con fusioni di NTRK, affetti da 17 tipi di tumore, tra cui sarcoma dei tessuti molli (23%), fibrosarcoma infantile (18%), tumore della tiroide (16%) e tumore delle ghiandole salivari (13%). Inoltre, sono stati inclusi nel campione anche 73 pazienti con tumori che presentavano alterazioni di NTRK diverse dalle fusioni, tra cui pazienti con tumore del polmone (14%), sarcoma dei tessuti molli (12%) e tumore del colon (11%).

Nel gruppo con fusioni di NTRK, la maggior parte delle fusioni riguardavano i geni NTRK3 (55%) ed NTRK1 (40%), mentre nel gruppo con alterazioni diverse dalle fusioni, le alterazioni di NTRK identificate erano mutazioni puntiformi (11%), amplificazioni (7%) riarrangiamenti (4%) e delezioni (1%); nel secondo gruppo, inoltre, 24 pazienti presentavano alterazioni oncogeniche di altra natura.

I due gruppi erano ben bilanciati per quanto riguarda il genere, ma i pazienti affetti da tumori con alterazioni di NTRK diverse dalle fusioni erano più anziani (età mediana: 58 anni vs 43 anni). La maggior parte di essi, inoltre, aveva ricevuto un precedente trattamento antitumorale (97% vs 94%). Nel gruppo dei pazienti con tumori con alterazioni di NTRK diverse dalle fusioni, infine, era maggiore anche la percentuale di pazienti già trattati con tre o più terapie: 63% vs 26%.

La durata mediana di trattamento è stata di 7,9 mesi per il gruppo di pazienti con tumori con fusioni di NTRK, e di 1,7 mesi per il secondo gruppo.

Risposta quasi dell’80% nel gruppo con fusioni di NTRK
Nel gruppo dei pazienti con tumori caratterizzati da fusioni di NTRK l’ORR è risultato del 79%; il 16% ha ottenuto una risposta completa, il 63% una risposta parziale, il 12% una stabilizzazione della malattia, mentre il 6% è andato incontro a progressione.

La durata mediana della risposta è risultata di 35,2 mesi (IC al 95% 22,8-non stimabile).

Un solo paziente appartenente al gruppo con tumori con alterazioni di NTRK diverse dalle fusioni (nel caso specifico un’amplificazione di NTRK1) ha ottenuto una risposta parziale della durata di 3,7 mesi; 17 pazienti (23%) hanno mostrato una stabilizzazione della malattia e 48 (66%) hanno mostrato segni di progressione.

Al momento del cutoff dei dati, il 64% dei pazienti del gruppo con fusioni di NTRK era ancora in trattamento con larotrectinib, e la durata massima del trattamento era di 47 mesi. Nell’altro gruppo, i pazienti hanno interrotto la terapia dopo una media di 2,5 mesi, fatta eccezione per un caso, rimasto in trattamento per 27 mesi.

Outcome migliori nei pazienti con fusioni di NTRK
I pazienti del gruppo con fusioni di NTRK hanno mostrato una durata della risposta maggiore (mediana: 35,2 mesi vs 3,7 mesi), una PFS maggiore (mediana: 28,3 mesi vs 1,8) e un’OS maggiore (mediana: 44,4 mesi vs 10,7 mesi) rispetto a quelli con altri tipi di alterazioni di NTRK.

Per quanto riguarda la tollerabilità, la maggior parte degli eventi avversi che si sono verificati sono stati di grado 1 o grado 2. I pazienti con tumori con alterazioni di NTRK diverse dalle fusioni  sono risultati più soggetti a tossicità di grado 3 o 4 (58% vs 49%), così come ad abbandonare il trattamento a causa di questi (25% vs 6%).

Identificare i meccanismi di resistenza
«Lo studio conferma l’attività agnostica, non diretta contro un tumore di uno specifico organo, di larotrectinib e ribadisce l’importanza di ricercare le fusioni di NTRK nei tumori» ha commentato Vincent Chung, del centro City of Hope di Duarte, in California.

«Grazie all’elevato tasso di risposta al trattamento e a un profilo di sicurezza favorevole, larotrectinib si configura come una terapia targeted per tumori con driver oncogenici capace di aumentare la sopravvivenza e mantenere una buona qualità di vita. Servono ora ulteriori studi per identificare i meccanismi di resistenza e per sviluppare terapie in grado di superarli» ha aggiunto l’esperto.

D.S. Hong, et al. Efficacy and safety of larotrectinib in patients with cancer and NTRK gene fusions or other alterations. AACR 2020; abstract CT062
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