Tumori con fusioni TRK, risposta elevata e duratura con larotrectinib. #ESMO18

Pazienti affetti da vari tipi di tumori avanzati con fusioni TRK (TRK-positivi) trattati con il farmaco sperimentale larotrectinib, un inibitore della chinasi del recettore della tropomiosina (TRK), hanno mostrato un tasso di risposta obiettiva (ORR) dell'80% in un'analisi dei dati aggregati di tre piccoli studi, presentata a Monaco di Baviera durante il congresso annuale della European Society for Medical Oncology (ESMO).

Pazienti affetti da vari tipi di tumori avanzati con fusioni TRK (TRK-positivi) trattati con il farmaco sperimentale larotrectinib, un inibitore della chinasi del recettore della tropomiosina (TRK), hanno mostrato un tasso di risposta obiettiva (ORR) dell'80% in un’analisi dei dati aggregati di tre piccoli studi, presentata a Monaco di Baviera durante il congresso annuale della European Society for Medical Oncology (ESMO).

I dati di follow-up più recenti (relativi ai 55 pazienti del set di dati primario) hanno evidenziato la presenza di risposte complete in 10 pazienti (18%) e risposte parziali (62%) in 34. Le risposte si sono ottenute in diversi tipi di tumore e in tutte le fasce d'età, dai neonati agli anziani.
In un set di dati supplementare, comprendente altri 67 pazienti con tumori con fusioni di TRK, l’ORR è risultata simile  81%  a quella osservata nel set di dati primario.

Le fusioni TRK e larotrectinib
Le fusioni TRK sono anomalie cromosomiche che si verificano quando uno dei geni NTRK (NTRK1, NTRK2, NTRK3), che codificano per diverse isoforme dell’enzima TRK, si lega in maniera anomala a un altro gene non correlato (per esempio, ETV6, LMNA, TPM3). Il risultato della fusione dei due geni è la produzione di una proteina di fusione TRK, anomala.

Tali alterazioni genetiche, che si manifestano in un'ampia gamma di tumori, fra cui quello della mammella e quello del colon-retto, fibrosarcoma infantile, tumore del polmone, melanoma e vari sarcomi, portano a una trasduzione del segnale alterata attraverso TRK e, in ultima analisi, alla proliferazione del tumore.

Le fusioni TRK sono rare, ma sono espresse in dozzine di tipi di tumori adulti e pediatrici. Ad oggi, i ricercatori hanno identificato più di 50 geni partner diversi che si fondono con i geni NTRK.

Larotrectinib è un inibitore delle isoforme A, B e C dell’enzima TRK (codificate rispettivamente da NTRK1, 2 e 3), disponibile anche in una formulazione liquida che consente il trattamento di neonati e bambini e ha una farmacocinetica equivalente a quella delle capsule. Assieme a entrectinib, appartiene alla categoria dei cosiddetti ‘farmaci agnostici’, cioè farmaci ‘jolly’ in grado di agire su tutti i tumori che presentano una data alterazione genetica (nello specifico le fusioni TRK), a prescindere dall’organo in cui si originano.

Farmaco ‘jolly’ contro i tumori con fusioni di TRK
«Larotrectinib continua a dimostrare una solida attività antitumorale contro i tumori con fusioni TRK, indipendentemente dal tipo di tumore e dall’età del pazienti, dal gene NTRK (1, 2 o 3) o dal gene partner coinvolto nella fusione» ha affermato Ulrik Lassen, del Rigshopitalet di Copenaghen, presentando i dati.

«La durata della risposta è aumentata ulteriormente prolungando il follow-up. Quando si scelgono le opzioni di trattamento sistemico, nel caso di pazienti con tumori solidi di qualsiasi tipo istologico bisognerebbe assolutamente prendere in considerazione la profilazione genomica con test in grado di identificare le fusioni dei geni NTRK» ha sottolineato l’oncologo.

Analisi di tre studi combinati su 55 pazienti
Al congresso di Monaco, Lassen ha presentato un’analisi aggiornata dei dati raggruppati di tre piccoli studi a braccio singolo su larotrectinib impiegato in pazienti affetti da tumori con fusioni TRK: uno studio di fase 1 su 8 adulti con tumori solidi avanzati; uno studio di fase 1/2 (lo studio SCOUT) su 12 pazienti pediatrici con tumori solidi avanzati e uno studio ‘a canestro’ di fase 2 (lo studio NAVIGATE) su 35 pazienti adulti e adolescenti fino a 12 anni con tumori solidi avanzati, per un totale di 55 pazienti (set di dati primario iniziale).
L'endpoint primario dell'analisi era l’ORR, mentre gli endpoint secondari comprendevano la durata della risposta, la sopravvivenza libera da progressione (PFS) e la sicurezza.

I 55 pazienti del set di dati primario erano affetti da 14 tipi di tumore diversi e la distribuzione dei due sessi nel campione era equilibrata. L’età dei partecipanti andava da meno di 2 anni (sei casi) a 40 anni e oltre (31 casi). Inoltre, circa un terzo dei pazienti era già stato sottoposto ad almeno tre regimi di trattamento.

Il follow-up fino al 17 luglio 2017 ha mostrato un ORR dell'80% in questi pazienti, con una risposta completa del 16%. Un'analisi aggiornata comprendente il follow-up fino al 30 luglio 2018 ha continuato a mostrare un ORR dell'80%, con un miglioramento della percentuale di riposta completa, salita al 18%.
Dopo un follow-up mediano di 17,6 mesi, la durata mediana della risposta deve ancora essere raggiunta. Le analisi aggiornate al luglio 2018 hanno mostrato che a 6 mesi dall’inizio del trattamento l'88% dei 55 pazienti stava ancora rispondendo al trattamento e a 12 mesi il 75%. Il tempo mediano di comparsa della risposta è risultato di 1,8 mesi.

Analisi supplementare su 67 pazienti
Il gruppo dei 67 pazienti supplementari analizzato aveva caratteristiche basali simili a quelle del gruppo dei 55 pazienti iniziali.
Dall’analisi sono stati esclusi 13 pazienti dei quali si stava ancora valutando la risposta, per cui ne sono rimasti 54 per il confronto con il set di dati iniziale. L'ORR in questo gruppo supplementare è risultata dell'81%, con una risposta completa nel 17% dei pazienti e una risposta parziale nel 63%.
Il follow-up mediano per questo gruppo supplementare di pazienti è risultato di 7,4 mesi e i pazienti che continuavano a rispondere al trattamento sono risultati il 93% dopo 6 mesi e l'81% dopo 12 mesi.

Un'analisi integrata di tutti i 109 pazienti valutabili ha evidenziato un ORR dell'81%, con un tasso di risposta completa del 17%.

"Il set di dati integrato ha dimostrato che larotrectinib è efficace indipendentemente dal tipo di tumore e indipendentemente dall'età del paziente" ha ribadito Lassen.

A ulteriore conferma della durevolezza dell'effetto del trattamento con larotrectinib, l'analisi integrata ha mostrato che il 73% di tutti i pazienti è rimasto in trattamento o è stato sottoposto a un intervento di chirurgia curativa, tra cui l'84% dei pazienti rispondenti al trattamento stesso.

Buon profilo di sicurezza e tollerabilità
I dati di sicurezza relativi ai 207 pazienti trattati con larotrectinib hanno suggerito che il farmaco è generalmente ben tollerato e associato a una bassa incidenza di eventi avversi di grado 3/4 durante il trattamento.

Gli eventi avversi più comuni (di qualsiasi grado) sono stati affaticamento (36%), capogiri (29%), nausea (29%), costipazione (27%), anemia (27%), aumento dell’ALT (26%), aumento dell’AST (26 %), diarrea (23%) e vomito (23%).

Gli eventi avversi più comuni correlati al trattamento sono stati capogiri (21%), aumento dell’ALT (21%), aumento dell’AST (19%), affaticamento (18%) e nausea (15%). Gli eventi avversi correlati al trattamento di grado 3/4 sono stati rari e nessuno di essi si è manifestato in più del 2% dei partecipanti.
Dei 122 pazienti inclusi nei set di dati iniziale e in quello supplementare, solo uno ha interrotto larotrectinib a causa di un evento avverso.
Nel maggio 2018, la Food and Drug Administration ha concesso l’iter di revisione prioritaria alla domanda di approvazione di larotrectinib per il trattamento dei pazienti pediatrici e adulti e con tumori solidi localmente avanzati o metastatici, con fusioni TRK. L’agenzia dovrebbe esprimersi in merito verso la fine di novembre. L’azienda che sta sviluppando il farmaco (Bayer) ha già presentato la richiesta di approvazione anche alla European Medicines Agency e la sta presentando anche in altri mercati.

U. Lassen, et al. Larotrectinib efficacy and safety in TRK fusion cancer: an expanded clinical dataset showing consistency in an age and tumor agnostic approach. ESMO 2018; abstract 409O.