Tumori con mutazione KRAS, farmaco sperimentale di Amgen per la prima volta le controlla #ASCO2019

Dopo 30 anni di ricerche infruttuose per tentare di agire sulla mutazione KRAS, uno dei più noti motori genetici del cancro, in un piccolo studio di fase I il farmaco sperimentale di Amgen AMG 510 ha arrestato la crescita del tumore nella maggior parte dei pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule e del colon-retto, riducendo le dimensioni del tumore in metà dei pazienti con cancro al polmone. I risultati sono stati presentati al congresso dell'American Society of Clinical Oncology (ASCO) 2019 in corso a Chicago.

Dopo 30 anni di ricerche infruttuose per tentare di agire sulla mutazione KRAS, uno dei più noti motori genetici del cancro, in un piccolo studio di fase I il farmaco sperimentale di Amgen AMG 510 ha arrestato la crescita del tumore nella maggior parte dei pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule e del colon-retto, riducendo le dimensioni del tumore in metà dei pazienti con cancro al polmone. I risultati sono stati presentati al congresso dell’American Society of Clinical Oncology (ASCO) 2019 in corso a Chicago.

Il gene KRAS codifica per una proteina che partecipa alla trasduzione del segnale cellulare indotto dal recettore del fattore di crescita dell’epidermide (EGFR). Le proteine della famiglia RAS, come K-RAS, oscillano tra una conformazione attiva e una inattiva e in condizioni fisiologiche i loro livelli RAS sono strettamente controllati mediante rapida inattivazione.

Le mutazioni del gene KRAS comportano un’attivazione permanente delle proteine RAS con continua trasduzione del segnale in assenza di qualsiasi stimolazione da parte dei recettori EGFR/HER. Questo fenomeno porta alla crescita cellulare incontrollata a alla differenziazione anomala delle cellule.

AMG 510 testato in tre tipi di tumore
Lo studio di fase I ha arruolato 35 pazienti con tre differenti carcinomi in stadio avanzato con mutazione KRAS G12C confermata tramite sequenziamento genico: 14 con cancro polmonare non a piccole cellule (NSCLC), 19 con tumore del colon-retto e 2 con carcinoma dell'appendice. Le mutazioni KRAS si verificano fino a un quarto di tutti i tumori, in circa il 13% dei casi di NSCLC e fino al 5% dei tumori del colon-retto. A differenza dei pazienti con altre mutazioni, come HER2 o BRAF, per i pazienti con tumori con mutazione KRAS non esistono terapie specifiche, principalmente a causa della mancanza di siti di legame evidenti sulla proteina KRAS.

Il cancro NSCLC rappresenta fino all'85% dei tumori polmonari, di gran lunga la principale causa di morte per cancro tra gli uomini e le donne, secondo l'American Cancer Society.

AMG 510 è il primo farmaco del suo genere a raggiungere la sperimentazione clinica. «Cerca di decifrare il codice KRAS sfruttando un solco nascosto sulla superficie della proteina», ha detto il responsabile della ricerca e sviluppo di Amgen David Reese. «È progettato per legarsi irreversibilmente alla cisteina 12 sulla proteina mutata KRAS e per bloccarla in uno stato inattivo». In questo modo la proteina in teoria non è più in grado di inviare i segnali che innescano la divisione cellulare e la crescita tumorale.

Il farmaco è destinato a un tipo specifico di mutazione KRAS chiamata G12C, che si verifica in circa il 13% dei tumori NSCLC, dal 3% al 5% dei tumori colorettali e tra l'1% e il 3% di altri tumori solidi.

Tumori arrestati o ridotti
Lo studio ha testato quattro dosi del farmaco, da 180 a 960 mg, in pazienti i cui tumori si erano diffusi nonostante fossero stati precedentemente sottoposti ad almeno due trattamenti. La terapia sperimentale ha ridotto il tumore in cinque dei dieci pazienti NSCLC valutabili e ha arrestato la crescita tumorale in altri quattro, dimostrando di poter controllare la malattia nel 90% dei pazienti.

«Questi pazienti pesantemente pretrattati avevano già ricevuto più linee di terapia e questo rende il loro trattamento più impegnativo», ha dichiarato a Sanket Agrawal, responsabile globale delle area oncologia e neuroscienze in Amgen. In assenza di terapie mirate, i pazienti con mutazioni KRAS vengono trattati con lo standard di cura costituito da chemioterapia e, a volte, inibitori del checkpoint. Secondo quanto dichiarato da Agrawal, il tasso di risposta per questi pazienti difficili da trattare è di circa il 20%.

Per quanto riguarda i 18 pazienti con cancro del colon-retto valutabili, in quasi tre quarti (13) di loro il tumore ha arrestato la sua crescita. Peraltro si tratta di un risultato ottenuto con le dosi più basse AMG 510, quindi i dosaggi maggiori potrebbero fare anche meglio, ha aggiunto Agrawal.

«Finora abbiamo trattato solo un paziente con la dose più alta nel cancro del colon-retto e la casistica non è sufficiente per poter valutare la risposta. Però il fatto di avere arrestato la malattia nelle coorti sottoposte alle dosi più basse è incoraggiante».

Nove pazienti hanno abbandonato lo studio principalmente a causa del peggioramento della malattia, ha riferito Agrawal. Negli altri casi il farmaco sembra essere ben tollerato. Quasi il 70% degli effetti indesiderati era di grado lieve senza eventi avversi gravi correlati al trattamento. Non si è inoltre verificata una tossicità dose-limitante, ossia effetti collaterali sufficientemente gravi da impedire a un paziente di passare al trattamento con una dose più alta.

Prossimo studio in linee precedenti di trattamento
Per ora AMG 510 è stato valutato come monoterapia da utilizzare una volta che il paziente ha esaurito le opzioni terapeutiche disponibili, ma l’azienda intende testare il farmaco nelle linee precedenti di trattamento e prevede di avviare uno studio di fase Ib che combini AMG 510 con gli inibitori di checkpoint. Una mossa che Agrawal definisce logica, dato che i dati preclinici dalle linee cellulari mostrano che AMG 510 «sembra avere quello che definirei un effetto di innesco immunitario. La speranza è di vedere questo effetto sinergico tra AMG 510 e un inibitore del checkpoint nella clinica».

Amgen non è l'unica azienda a puntare sull’inibizione della KRAS. Anche la californiana Mirati Therapeutics ha un candidato in fase clinica in grado di agire sulla mutazione KRAS G12C e i primi dati sono attesi entro la fine dell'anno.

AMG510 rientra nella categoria in forte sviluppo dei cosiddetti farmaci agnostici, che mirano a mutazioni genetiche che guidano il cancro, indipendentemente dall'organo da cui ha avuto origine la malattia. «In linea di principio, questo farmaco ha il potenziale per essere efficace in qualsiasi paziente con la mutazione KRAS», ha detto Elliott Levy, responsabile dello sviluppo globale di Amgen.

La Fda ha concesso lo status di farmaco orfano a AMG510 per i tumori KRAS G12C-positivi NSCLC e colorettali. La designazione comporta un periodo di esclusività più lungo.