Tumori gastro-intestinali, dalla vitamina D un possibile aiuto?

Due trial clinici randomizzati sull'impiego di supplementazioni di vitamina D a dosaggio elevato, di recente pubblicazione su Jama, sembrerebbero suggerire che alcuni pazienti affetti da neoplasie gastro-intestinali potrebbero trarre beneficio da questo intervento. I dubbi dei commentatori agli studi.

Due trial clinici randomizzati sull’impiego di supplementazioni di vitamina D a dosaggio elevato, di recente pubblicazione su Jama, sembrerebbero suggerire che alcuni pazienti affetti da neoplasie gastro-intestinali potrebbero trarre beneficio da questo intervento.

Nello specifico, lo studio SUNSHINE (1), un trial Usa condotto in individui affetti da carcinoma colorettale avanzato, in trattamento con chemioterapia standard, ha dimostrato che i pazienti sottoposti a supplementazione di dosi elevate di vitamina D3 mostrato un incremento non statisticamente significativo del tempo libero da progressione di malattia (PFS) e della mortalità rispetto a quelli sottoposti a dosaggi vitaminici D standard (13 vs. 11 mesi, rispettivamente).

Nello studio AMATERASU (2), invece, un trial giapponese condotto in individui sottoposti a terapia per la presenza di neoplasie gastro-intestinali meno avanzate, il tasso di sopravvivenza a 5 anni libero da ricadute  è risultato differente in maniera non statisticamente significativa tra i pazienti sottoposti a supplementazione giornaliera con vitamina D rispetto a quelli supplementati con placebo (77% vs. 68%, rispettivamente).

Dalle analisi aggiustate dei dati relativi ai 2 trial, tuttavia, è stata suggerita l’esistenza di un beneficio dell’intervento di supplementazione vitaminica sia sulla PFS che sulla sopravvivenza libera da ricadute.

Sintesi dello studio SUNSHINE
Questo trial randomizzato di fase 2 ha incluso 139 pazienti con carcinoma colorettale avanzato o metastatico, in trattamento con 5-fluorouracile, leucovorina e oxaliplatino (mFOLFOX6), con l’aggiunta di bevacizumab. Durante il trattamento con il regime terapeutico in questione, i pazienti dello studio sono stati randomizzati a supplementazione con vitamina D3 a dosaggio standard (400 UI/die) o a dosaggio elevato (8.000 UI/die per 2 settimane; poi 4.000 UI/die).

Dai risultati ottenuti nel braccio di trattamento con dosi elevate di vitamina D3 è emerso solo un miglioramento numerico  e statisticamente non significativo, a 2 mesi, della PFS mediana rispetto alla supplementazione a dosaggi standard (13 vs 11 mesi; p 1-coda= 0,07).

Passando alle analisi aggiustate, è emerso che i pazienti sottoposti a supplementazione a dosaggio elevato avevano minori probabilità di sperimentare una progressione di malattia o di andare incontro a decesso in qualunque momento nel corso di un follow-up mediano di 22,9 mesi (aHR= 0,64; IC95% 1 coda= 0-0,90).

Per quanto non siano stati riportati HR relativi alla sopravvivenza complessiva (OS), non sono emerse, però, indicazioni di un beneficio derivante dalla supplementazione a dosaggio elevato di vitamina D3 (sopravvivenza mediana: 24,3 mesi in entrambi i gruppi; p 1 coda=0,43).

Nel commentare i risultati, i ricercatori hanno sottolineato come “…il trial suggerisca un miglioramento dell’outcome nei pazienti sottoposti a supplementazione vitaminica D. Tali risultati sono incoraggianti e ci spingono ad effettuare un trial confermativo di maggiori dimensioni numeriche, relativamente al numero di pazienti”.

Sintesi dello studio AMATERASU
Lo studio ha reclutato 417 pazienti con carcinoma gastrointestinale luminale (dallo stadio I allo stadio III). Nel 48% dei casi si era in presenza di carcinoma colorettale, nel 42% di carcinoma gastrico e nel 10% di carcinoma esofageo).

Questi pazienti, sottoposti ad intervento di chirurgia curativa, con resezione tumorale completa, sono stati randomizati a supplementazione orale di vitamina D3 al dosaggio di 2000 UI/die o a placebo.

Se, nelle analisi non aggiustate, è emerso che la supplementazione di vitamina D non determinava un miglioramento statisticamente significativo della sopravvivenza libera da ricadute  (HR=0.76; OC95% CI, 0.50-1,14; p 2-code= 0,18) nel corso di un follow-up mediano della durata di 3,5 anni, la presenza di uno sbilanciamento nella randomizzazione al trattamento ha comportato l’esecuzione di un’analisi post-hoc che ha tenuto conto di questo fattore, dalla quale è emerso un beneficio statisticamente significativo a favore dell’intervento di supplementazione vitaminica (sopravvivenza libera da ricaduta: HR=0,66; IC95%=0,43-0,99).

Lo studio, al contrario, non ha dato indicazioni di esistenza di un beneficio della supplementazione sulla OS (HR=0,95; IC95%=0,57-1,57).

Il parere degli editorialisti
Nell’editoriale di accompagnamento ai due lavori pubblicati, gli estensori del commento hanno sollevato alcuni dubbi in merito alla lettura dei risultati emersi.

Se gli autori dello studio SUNSHINE, ad esempio, hanno documentato una maggiore efficacia della supplementazione di vitamina D3 nel migliorare la PFS nei pazienti con BMI ridotto, numero maggiore di aree metastatiche o portatori di tumore KRAS wild type, gli estensori dell’editoriale invitano alla cautela su questo aspetto, invocando la ridotta robustezza statistica di queste associazioni e ricordando l’utilizzo del test a “una coda”, che ha probabilmente sopravvalutato l'entità di queste interazioni.

Per quanto riguarda, invece, lo studio AMATERASU, ricordando che i pazienti dello studio erano stati stratificati in 3 gruppi sulla base dei livelli basali di 25(OH)D (40 ng/mL), i commentatori hanno sottolineato come, contrariamente alle attese di un maggior beneficio della supplementazione vitaminica D nei pazienti con livelli vitaminici più bassi, tale situazione non si è verificata, probabilmente per ragioni legate al caso o perché il dosaggio di vitamina D3 utilizzato era insufficiente nei partecipanti con deficit vitaminico D iniziale più severo.

Da ultimo – aggiungono gli estensori dell’editoriale – “…di fronte alla tentazione di interpretare i risultati ottenuti nei due trial come effetti anti-tumorali specifici della supplementazione con vitamina D3, va ricordato che livelli elevati di vitamina D sono risultati associati a riduzione della morbi- mortalità anche in pazienti ospedalizzati a causa di patologie non tumorali, oltre che per neoplasie”.

“Pertanto – concludono – i risultati di questi 2 studi potrebbero riflettere degli effetti biologici più ampi della vitamina D”.

Riassumendo
Ribadendo, qualora fosse ancora necessario, che, a tutt'oggi, non esistono indicazioni d’impiego della vitamina D nel cancro e che gli studi finora condotti sono ancora sperimentali, i risultati dei trial SUNSHINE e AMATERASU forniscono informazioni sul possibile impiego di questa vitamina in pazienti con carcinoma colorettale e altre neoplasie gastrointestinali luminali.
Sono necessari nuovi trial che siano in grado di confermare e comprendere meglio questi risultati preliminari, utilizzando follow-up di maggiore durata, per ottenere stime migliori degli effetti sulla sopravvivenza come pure delle misurazioni biologiche, al fine di chiarire i meccanismi patogenetici sottostanti.

Bibliografia
1)    Ng Kimmie, et al "Effect of high-dose vs standard-dose vitamin D3 supplementation on progression-free survival among patients with advanced or metastatic colorectal cancer: The SUNSHINE randomized clinical trial" JAMA 2019;321(14):1370-1379.
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2)    Urashima M, et al "Effect of vitamin D supplementation on relapse-free survival among patients with digestive tract cancers: The AMATERASU randomized clinical trial" JAMA 2019;321(14):1361-1369.
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3)    Barry EL, et al "Vitamin D as cancer therapy? Insights from 2 new trials" JAMA 2019;321(14):1354-1355.
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