Tumori gastrointestinali rari, promettente la combinazione di dabrafenib e trametinib

Il trattamento con la combinazione dell'inibitore di BRAF dabrafenib e dell'inibitore di MEK trametinib ha portato a risposte incoraggianti in pazienti con due tumori rari e incurabili del tratto digerente, in uno studio di fase 2 presentato da poco a Dublino, al 30░ Symposium on Molecular Targets and Cancer Therapeutics, un convegno organizzato congiuntamente dalla European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC), il National Cancer Institute (NCI) e l'American Association for Cancer Research (AACR).

Il trattamento con la combinazione dell’inibitore di BRAF dabrafenib e dell’inibitore di MEK trametinib ha portato a risposte incoraggianti in pazienti con due tumori rari e incurabili del tratto digerente, in uno studio di fase 2 presentato da poco a Dublino, al 30° Symposium on Molecular Targets and Cancer Therapeutics, un convegno organizzato congiuntamente dalla European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC), il National Cancer Institute (NCI) e l’American Association for Cancer Research (AACR).

«Questo è uno dei pochissimi studi su farmaci a bersaglio molecolare per il carcinoma delle vie biliari e l’adenocarcinoma dell'intestino tenue, ed è la prima volta che abbiamo ottenuto dati su farmaci che hanno come bersaglio una mutazione del gene BRAF in questi pazienti. I risultati rafforzano l'idea che tutti i pazienti affetti da un tumore delle vie biliari dovrebbero essere testati per vedere se sono portatori della mutazione» ha affermato il primo autore dello studio, Zev A. Wainberg, professore associato alla David Geffen School of Medicine dell’Università della California di Los Angeles
«Si tratta di pazienti con tumori rari e aggressivi, con prognosi molto sfavorevoli e per i quali esistono attualmente poche opzioni terapeutiche. Questi sono risultati significativi e promettenti che dimostrano come BRAF sia un bersaglio validato nei pazienti affetti da carcinoma delle vie biliari» ha aggiunto il professore.

Studio a braccio singolo su 36 pazienti
Lo studio presentato al convegno, a singolo braccio, ha coinvolto 36 pazienti con carcinoma delle vie biliari o adenocarcinoma dell'intestino tenue trattati con la combinazione di dabrafenib 150 mg due volte al giorno e trametinib 2 mg una volta al giorno.

Tutti i pazienti erano portatori della mutazione V600E del gene BRAF, che è presente in un certo numero di tumori maligni e si trova in circa il 15% dei carcinomi delle vie biliari e degli adenocarcinomi dell'intestino tenue. Tutti i partecipanti avevano una malattia in stadio avanzato o metastatico ed erano già stati sottoposi a molteplici linee di terapia.

Tredici dei 32 pazienti (il 41%) con carcinoma delle vie biliari e due dei tre (il 67%) con adenocarcinoma dell'intestino tenue hanno risposto al trattamento con la combinazione degli inibitori di BRAF e MEK, ottenendo una riduzione del tumore.

Risposte durature
A novembre 2018, sei dei pazienti con carcinoma delle vie biliari stavano ancora rispondendo al trattamento, con una durata della risposta di almeno 6 mesi.

Il tempo mediano di progressione è risultato di 7,2 mesi e alcuni pazienti hanno ottenuto una stabilizzazione della malattia per più di un anno.

La sopravvivenza globale (OS) mediana è risultata di 11,3 mesi e alcuni pazienti, ha riferito Wainberg, sono sopravvissuti per oltre 2 anni.

Il carcinoma delle vie biliari e l’adenocarcinoma dell'intestino tenue sono tumori rari, che colpiscono una o due persone su 100.000. Queste malattie sono difficili da individuare nelle loro fasi iniziali, per cui il tumore rischia di essere già metastatico al momento della diagnosi. La prognosi dei pazienti è infausta e la sopravvivenza dal momento della diagnosi è inferiore a 5 anni, ha spiegato l’autore.

«C'è un urgente bisogno insoddisfatto per questi pazienti e crediamo che con questi dati entusiasmanti rappresentino la combinazione dabrafenib-trametinib rappresenti una potenziale nuova opzione terpeutica per i pazienti con questa mutazione di BRAF», ha osservato Wainberg.

Risultati positivi in altri tumori, in primis il melanoma
La combinazione di dabrafenib e trametinib ha mostrato risultati promettenti in altri tumori, in particolare il melanoma, il carcinoma polmonare non a piccole cellule e il carcinoma tiroideo con mutazioni di BRAF.

La Food and drug administration (Fda) e la European medicines agency (Ema) hanno approvato inizialmente la combinazione di dabrafenib e trametinib come trattamento per i pazienti con melanoma non resecabile o metastatico portatori della mutazione V600E o V600K del gene BRAF (rispettivamente nel gennaio 2014 e nel settembre 2015). La combinazione è stata poi approvata dalle due agenzie anche come trattamento adiuvante per i pazienti con melanoma in stadio III BRAF V600E- o V600K-positivo dopo resezione completa, rispettivamente nell'aprile e nell’agosto 2018.

L'approvazione nel setting adiuvante si basa sui dati dello studio di fase 3 COMBi-AD, nel quale la sopravvivenza libera da recidiva (RFS) a 3 anni è risultata del 59% per i pazienti trattati con dabrafenib e trametinib contro 40% per quelli trattati con un placebo e quella a 4 anni rispettivamente del 54% contro 38% (HR 0,49, IC al 95% 0,40-0,59).

Nel 2017, sia l’Ema sia l’Fda hanno approvato la combinazione di dabrafenib e trametinib anche per un sottogruppo di pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule avanzato o metastatico, quello con tumore BRAF V600-positivo, sulla base di uno studio non randomizzato di fase 2 su 93 pazienti naïve al trattamento oppure già trattati. Dopo un follow-up mediano di 9 mesi, il tasso di risposta complessivo è risultato rispettivamente del 61,1% e 63%.

Più di recente, nel maggio 2018, l’agenzia ha approvato la combinazione dabrafenib/trametinib per il trattamento di pazienti con carcinoma tiroideo anaplastico BRAF V600E-positivo non resecabile o metastatico, sulla base di uno studio di fase 2 aperto che ha arruolato pazienti con tumori rari portatori della mutazione BRAF V600E. Nei 23 pazienti in cui si è potuta valutare l’efficacia, il 57% ha raggiunto una risposta parziale e il 4% una risposta completa. Tra i 14 responder, il 64% non ha mostrato una crescita tumorale significativa per almeno 6 mesi.

Z.A. Wainberg, et al. Patients with rare, incurable digestive tract cancers respond to new drug combination. In: Proceedings from the 30th EORTC-NCI-AACR Symposium on Molecular Targets and Cancer Therapeutics; November 13-16, 2018; Dublin, Ireland. Abstract 2.