Tumori neuroendocrini, attivitą promettente per cabozantinib

L' inibitore di VEGFR2 e c-MET cabozantinib ha mostrato di possedere attivitą clinica in pazienti con tumori neuroendocrini pancreatici e carcinoidi avanzati in uno studio di fase II a braccio singolo, presentato da poco al Gastrointestinal Cancers Symposium dell'ASCO, a San Francisco.

L’ inibitore di VEGFR2 e c-MET cabozantinib ha mostrato di possedere attività clinica in pazienti con tumori neuroendocrini pancreatici e carcinoidi avanzati in uno studio di fase II a braccio singolo, presentato da poco al Gastrointestinal Cancers Symposium dell’ASCO, a San Francisco.

Nel 15% dei pazienti di ciascuna coorte trattata con cabozantinib si sono osservate risposte parziali e in circa due terzi dei pazienti la si è ottenuta come migliore risposta la stabilizzazione della malattia.

La sopravvivenza mediana libera da progressione (PFS) ha superato i 20 mesi nella coorte di pazienti con tumori neuroendocrini pancreatici e i 30 mesi in quella dei  pazienti con tumori carcinoidi.

La prima firmataria dello studio, Jennifer A. Chan, del Dana-Farber Cancer Institute di Boston, ha ricordato che nei vecchi studi di fase II/III sugli altri inibitori della tirosin-chinasi, come everolimus, le PFS erano state dell’ordine di 8-16 mesi e ha sottolineato che il risultato ottenuto nel nuovo trial è ovviamente da confermare in un lavoro più ampio.

La ricercatrice ha spiegato che dati preclinici suggeriscono che MET potrebbe essere un bersaglio terapeutico nei tumori neuroendocrini.  “Abbiamo anche osservato l'espressione di MET in pazienti con tumori neuroendocrini pancreatici che abbiamo trattato al Dana-Farber. Se si guarda a una parte del lavoro preclinico su cabozantinib in linee cellulari neuroendocrine, si osserva che c’è un'inibizione della vitalità delle cellule e in modelli murini di tumori neuroendocrini pancreatici cabozantinib ha mostrato di essere in grado di diminuire le metastasi e l'invasione" ha detto la Chan.

Lo studio presentato al simposio ha coinvolto 61 pazienti con tumori di grado 1/2 in progressione, ben differenziati, di cui 41 con tumori carcinoidi e 20 con tumori neuroendocrini pancreatici. I partecipanti avevano mostrato una progressione radiografica della malattia nei 12 mesi precedenti l’arruolamento. Non c'era alcun limite riguardo al numero di terapie precedenti che i pazienti potevano aver fatto, compresa la terapia anti-VEGF. La coorte di pazienti con tumori neuroendocrini pancreatici aveva fatto in precedenza una mediana di tre terapie e quella dei pazienti con tumori carcinoidi una terapia. Nel gruppo con tumori neuroendocrini pancreatici i pazienti erano stati già trattati con sunitinib (il 60%), everolimus (il 65%) e temozolomide (il 55%), mentre nella coorte con tumori carcinoidi con everolimus (il 29%), bevacizumab (il 15%), interferone (il 10%) e temozolomide (7%).

I pazienti sono stati trattati con cabozantinib 60 mg/die per os in cicli di 28 giorni e il trattamento è continuato fino alla progressione della malattia, alla comparsa di una tossicità inaccettabile o al ritiro del consenso. La malattia è stata ristadiata dopo ogni due cicli per i primi sei cicli e, successivamente, ogni tre cicli.

L'80% dei pazienti ha completato almeno un ciclo di trattamento. Di quelli che hanno completato almeno un ciclo, l’81% ha avuto bisogno di una riduzione della dose: la dose più bassa di cabozantinib è stata di 60 mg in 10 pazienti, 40 mg in 24 pazienti e 20 mg in 19 pazienti. Il numero mediano di cicli completati è risultato pari a nove. L'80% dei pazienti ha raggiunto il primo momento di valutazione, effettuata dopo il completamento di almeno due cicli di trattamento.

Il numero mediano di cicli di trattamento completati è risultato pari a 10 nei pazienti con tumori neuroendocrini pancreatici e otto in quelli con tumori carcinoidi, mentre la durata mediana del follow-up è stata di 23,3 mesi. Il 25% per cento dei pazienti nel gruppo con tumori neuroendocrini pancreatici e il 22% in quello con tumori carcinoidi era ancora in trattamento al momento dell’analisi dei dati. Il motivo principale per cui i pazienti hanno abbandonato lo studio è stato la progressione della malattia o il decesso, avvenuti nel 50% dei pazienti con tumori neuroendocrini pancreatici e nei 34% dei pazienti con tumori carcinoidi, mentre circa il 21% dei pazienti si è ritirato a causa di eventi avversi.

L'endpoint primario era la  percentuale di risposta obiettiva, misurata con i criteri RECIST 1.1. La Chan ha spiegato che i ricercatori hanno stratificato l'analisi in base al tipo di tumore - pancreatico e carcinoide - perché si sono resi conto che sono diversi biologicamente.

Il trattamento con cabozantinib si è associato a risposte tumorali obiettive in entrambi i sottogruppi di pazienti.

Tra i pazienti con tumori neuroendocrini pancreatici, la migliore risposta RECIST è stata una risposta parziale, ottenuta nel 15% dei pazienti, mentre nel 75% si è osservata una stabilizzazione della malattia e nel 10% la risposta non è stata valutata perché il trattamento è stato interrotto prima della ristadiazione. La PFS mediana è risultata di 21,8 mesi (IC al 95% 8,5-32,0).

Nel gruppo con tumori carcinoidi, la migliore risposta è stata la  risposta parziale nel 15% dei pazienti e il 63% ha ottenuto una stabilizzazione della malattia, mentre il 5% dei pazienti è andato incontro a una progressione del tumore. La risposta non è stata valutata nel 17% dei pazienti, a causa di un’interruzione del trattamento prima della ristadiazione. In questo sottogruppo, la PFS mediana è stata di 31,4 mesi (IC al 95% 8,5-non raggiunta).

Gli eventi avversi sono risultati coerenti con quelli segnalati in pazienti con altri tumori trattati con cabozantinib. Le principali tossicità di grado 3/4 sono state l’ipertensione, registrata nel 13% dei pazienti, l’ipofosfatemia, nell’11%, la diarrea, nel 10%, la linfopenia, nel 7%,la  trombocitopenia, nel 5%, la fatica, nel 5%, e un aumento della lipasi o dell’amilasi, nell’8%.

La Chan ha detto che è in corso uno studio randomizzato di fase III in pazienti con tumori neuroendocrini pancreatici e tumori carcinoidi per conferma l’attività di cabozantinib in questi gruppi e che si stanno osservando segnali interessanti in entrambi.

J Chan, et al. Phase II trial of cabozantinib in patients with carcinoid and pancreatic neuroendocrine tumors (pNET). J Clin Oncol 35, 2017 (suppl 4S; abstract 228).