Oncologia-Ematologia ASCO 2021

Tumori neuroendocrini dell'intestino, miglioramento della sopravvivenza con il radiofarmaco 177Lu-DOTATATE. #ASCO21

Il trattamento con il radiofarmaco 177Lu-DOTATATE aggiunto a octreotide long-acting migliora in modo clinicamente rilevante la sopravvivenza globale (OS) rispetto alla sola octreotide nei pazienti con tumori neuroendocrini dell'intestino medio in stadio avanzato, già trattati in precedenza. Lo dimostrano i risultati aggiornati dello studio di fase 3 NETTER-1, presentati di recente al congresso annuale dell'American Society of Clinical Oncolgy (ASCO).

Il trattamento con il radiofarmaco 177Lu-DOTATATE aggiunto a octreotide long-acting migliora in modo clinicamente rilevante la sopravvivenza globale (OS) rispetto alla sola octreotide (un analogo della somatostatina) nei pazienti con tumori neuroendocrini del piccolo intestino in stadio avanzato, già trattati in precedenza. Lo dimostrano i risultati aggiornati dello studio di fase 3 NETTER-1, presentati di recente al congresso annuale dell’American Society of Clinical Oncolgy (ASCO).

«Il trattamento con 177Lu-DOTATATE più octreotide long-acting è risultato associato a una differenza di quasi 12 mesi nell’OS mediana rispetto a octreotide long-acting ad alto dosaggio in questi pazienti difficili da trattare con tumori neuroendocrini dell’intestino medio, progrediti mentre erano in trattamento con octreotide long-acting alla dose standard. Sebbene non sia statisticamente significativa, considero questa differenza clinicamente rilevante per questi pazienti» ha dichiarato il Principal Investigator dello studio, Jonathan Strosberg, direttore del Neuroendocrine Tumor Program del Moffitt Cancer Center di Tampa (Florida).

Strosberg ha spiegato che l’assenza di significatività statistica, peraltro, potrebbe essere legata alla percentuale abbastanza elevata (oltre il 35%) di pazienti del braccio di controllo che hanno effettuato un cross-over, passando dal trattamento con la sola octreotide a quello con il radiofarmaco, cosa che potrebbe aver impattato sul confronto degli outcome di sopravvivenza fra i due bracci.

«La nuova analisi presentata all’ASCO, con un follow-up mediano di oltre 6 anni, ha dimostrato un vantaggio netto di sopravvivenza globale a favore del braccio trattato con 177Lu-DOTATATE rispetto a quello trattato con l'analogo della somatostatina a dosaggio doppio rispetto a quello normale; anche se la differenza fra i due bracci non ha raggiunto la significatività statistica, il vantaggio mostrato dal radiofarmaco è stato notevole, con circa 12 mesi in più di mediana di sopravvivenza, e il fatto che non sia confermato dal punto di vista statistico non cambia nulla in termini di collocamento di questa terapia e di considerazione della sua efficacia» ha sottolineato ai nostri microfoni Nicola Fazio, Direttore del Programma Tumori dell'Apparato Digerente e Neuroendocrini, e Direttore dell’Oncologia Medica Gastrointestinale e Tumori Neuroendocrini dell’Istituto Europeo di Oncologia di Milano.


«Dal momento che i pazienti avevano una lunga storia di malattia, coloro che non avevano ricevuto nella prima fase della randomizzazione la terapia con il radioligando, successivamente, in circa un 36% dei casi, ne hanno potuto usufruire; pertanto, il dato di OS anche se apparentemente non significativo dal punto di vista statistico, risente probabilmente di questo crossover» ha ribadito Massimo Falconi, primario dell'Unità di Chirurgia del Pancreas, nonché direttore del Pancreas Translational & Clinical Research Center dell'IRCCS Ospedale San Raffaele di Milano e Professore Ordinario di Chirurgia all’Università Vita-Salute San Raffaele.


Lo studio NETTER-1
Patologia
Tumori neuroendocrini (NET) dell’intestino medio
Tipo di studio
Studio multicentrico internazionale di fase 3, randomizzato e controllato, in aperto
Popolazione analizzata
Pazienti con NET dell’intestino medio avanzati, inoperabili e con sovraespressione dei recettori della somatostatina, già trattati
N. di pazienti randomizzati
231
Trattamento valutato
177Lu-DOTATATE + octreotide long acting vs octreotide long acting (+ BSC in entrambi i bracci)
Risultati principali
OS mediana: 48 mesi vs 36,3 mesi (IC al 95; HR 0,84; IC al 95% 0,60-1,17; P = 0,30)
Messaggio chiave
Nei pazienti con NET dell’intestino medio analizzati, il trattamento con 177Lu-DOTATATE prolunga in modo clinicamente rilevante, di quasi 12 mesi, l’OS rispetto a octreotide long acting

177Lu-DOTATATE
177Lu-DOTATATE è un radiofarmaco appartenente a una nuova classe nota come ‘terapia recettoriale con peptidi radiomarcati’ (PRRT), che utilizza analoghi della somatostatina marcati con un isotopo radioattivo per trattare i tumori neuroendocrini. In particolare, 177Lu- DOTATATE è costituito da un peptide, un analogo della somatostatina, marcato con il radionuclide lutezio 177, il che consente alla molecola di legarsi ai recettori della somatostatina di tipo 2, che sono sovraespressi su alcuni tipi di cellule, tra cui quelle dei tumori neuroendocrini gastroenteropancreatici, consentendo la somministrazione mirata di radiazioni sul tumore.

«Una volta arrivato sul bersaglio, cioè sui recettori della somatostatina, il radiofarmaco viene internalizzato nella cellula tumorale; in questo modo il peptide trascina con sé il radionuclide che emette radiazioni entro una distanza di qualche millimetro, esercitando così una sorta di radioterapia mirata» ha spiegato Fazio.

I pazienti con tumori neuroendocrini dell’intestino medio metastatici vengono trattati di norma con la terapia ormonale, costituita da un analogo della somatostatina, come octreotide o lanreotide.

Poiché, al momento, non esistono opzioni di trattamento di seconda linea efficaci per i pazienti con tumori che hanno smesso di rispondere agli analoghi della somatostatina, nello studio NETTER-1 Strosberg e colleghi hanno valutato il trattamento con 177Lu- DOTATATE rispetto a octreotide long acting nei pazienti con malattia progressiva e inoperabile.

Studio pubblicato sul New England Journal of Medicine
Lo studio NETTER-1, pubblicato sul New England Journal of Medicine nel 2017, ha già dimostrato di prolungare in modo statisticamente significativo la sopravvivenza libera da progressione (PFS) (HR 0,18, P < 0,0001), che era l’endpoint primario del trial.
Al congresso ASCO Strosberg ha presentato i risultati dell’analisi finale dell’OS, che era l’endpoint secondario chiave, con un follow-up mediano superiore a 6,3 anni.
L’analisi finale dell’OS è stata eseguita con i dati raccolti fino 18 gennaio 2021, 5 anni dopo che l’ultimo paziente è stato randomizzato, dopo 142 decessi, e con un follow-up mediano di più di 76 mesi.

Lo studio NETTER-1
Lo studio NETTER-1 (NCT01578239) è uno studio multicentrico internazionale, randomizzato e controllato che ha coinvolto 231 pazienti con tumori neuroendocrini del piccolo intestino in stadio avanzato inoperabili, ben differenziati (indice Ki67 ≤ 20%), andati incontro a progressione durante il trattamento con octreotide long acting alla dose standard e che presentavano una sovraespressione dei recettori della somatostatina.
I partecipanti sono stati assegnati secondo un rapporto di randomizzazione 1:1 al trattamento con quattro cicli di 177Lu-DOTATATE (7,4 GBq) ogni 8 settimane (± 1) più octreotide long acting 30 mg (braccio sperimentale) oppure octreotide long acting 60 mg ogni 4 settimane (braccio di controllo).

Dopo che i pazienti andavano incontro a progressione o avevano completato un periodo di trattamento di 18 mesi, venivano sottoposti a un follow-up a lungo termine e potevano effettuare un ulteriore trattamento anti-tumorale, come raccomandato dal medico curante.

Al di là della PFS (endpoint primario) e dell’OS (endpoint secondario chiave), altri endpoint dello studio erano il tasso di risposta obiettiva (ORR), la tossicità e la qualità della vita.

Miglioramento clinicamente significativo della sopravvivenza con di 177Lu-DOTATATE
L’analisi finale dell’OS nella popolazione Intention-To-Treat (ITT) ha evidenziato che il trattamento con 177Lu- DOTATATE ha prodotto un prolungamento di 11,7 mesi, clinicamente rilevante dell’OS mediana, che è risultata infatti di 48,0 mesi (IC al 95% 37,4-55,2) nel braccio sperimentale, a fronte di 36,3 mesi (IC al 95% 25,9-51,7) nel braccio di controllo.

Anche se questa differenza non ha raggiunto la significatività statistica (HR 0,84; IC al 95% 0,60-1,17; P = 0,30), ha spiegato Strosberg, i risultati di OS potrebbero essere stati influenzati da svariati fattori, fra cui il cross-over dei pazienti del braccio di controllo passati al trattamento con il radiofarmaco (il 36%), così come l’eterogeneità dei successivi trattamenti anti-tumorali a cui sono stati sottoposti i pazienti in entrambi i bracci.

Infatti, quando gli autori hanno effettuato un’analisi di sensibilità in cui si è tenuto conto del passaggio alla terapia con il radiofarmaco nel gruppo di controllo, l’OS mediana in questo braccio è risultata inferiore a quella registrata nella popolazione ITT (30,9 mesi anziché 36,3), portando il vantaggio associato al trattamento con il radioligando a quasi 18 mesi, con un HR più basso e pari a 0,73.

Sicurezza a lungo termine di 177Lu-DOTATATE confermata
Rassicuranti anche i dati sulla sicurezza a lungo termine di 177Lu-DOTATATE. Prolungando il follow-up dello studio, infatti, non sono emerse tossicità nuove e inattese a carico del radiofarmaco.

«I risultati presentati quest'anno all’ASCO hanno fornito anche un valido aggiornamento riguardo alla sicurezza e tollerabilità di questa terapia, dimostrando che anche con un follow-up così lungo il numero di eventi avversi temibili, quali l'induzione di alcune forme di mielodisplasie e di leucemia, è risultato estremamente basso, al di sotto del 2%, e questa è una conferma della tollerabilità a lungo termine di questo radiofarmaco» ha sottolineato Fazio.
In totale, infatti, si sono registrati solo due casi di sindrome mielodisplastica su 112 pazienti (l’1,8%) nel braccio trattato con 177Lu-DOTATATE. Tuttavia, durante il follow-up a lungo termine non sono stati riportati nuovi casi di sindrome mielodisplastica o leucemia acuta.

Inoltre, durante lo studio, tra pazienti del braccio trattato con 177Lu-DOTATATE che hanno sviluppato nefrotossicità, la maggior parte dei casi è stata di grado lieve (40,5%) e solo il 5,4% ha sviluppato eventi di grado ≥ 3. «I dati confermano quindi la buona tollerabilità del radioligando anche per quanto riguarda la funzionalità renale a lungo termine» ha concluso Falconi.

Bibliografia
J.R. Strosberg, et al. Final overall survival in the phase 3 NETTER-1 study of lutetium-177-DOTATATE in patients with midgut neuroendocrine tumors. J Clin Oncol 39, 2021 (suppl 15; abstr 4112); doi: 10.1200/JCO.2021.39.15_suppl.4112. Link