L'aggiunta di everolimus a un analogo della somatostatina ha rallentato la progressione della malattia in pazienti colpiti da tumori neuroendocrini in fase avanzata, portando a un miglioramento della sopravvivenza libera da progressione (PFS), in un trial randomizzato di fase III, denominato RADIANT-2, appena pubblicato online su The Lancet.

Infatti, la PFS tra i pazienti trattati con la combinazione di everolimus più octreotide LAR è risultata di 16,4 mesi (IC al 95% 13,7-21,2) contro 11,3 mesi (IC al 95% 8,4-14,6) nei pazienti trattati con la sola octreotide LAR più placebo, una differenza che si traduce in una riduzione del 23% del rischio stimato di progressione del tumore (HR 0,77; IC al 95% 0,59-1; P = 0,026).

Gli analoghi della somatostatina come octreotide sono impiegati per alleviare i sintomi ormonali, quali le vampate di calore e la diarrea, associati a tumori neuroendocrini (chiamati anche tumori carcinoidi o, semplicemente, carcinoidi). Octreotide LAR ha dimostrato di essere in grado di frenare la progressione di questi tumori.

Everolimus è un inibitore orale e selettivo di mTOR, una serin-treonin chinasi coinvolta nello sviluppo dei tumori neuroendocrini. Studi di fase II hanno dimostrato che il farmaco è in grado di allungare la PFS nei pazienti con tumori neuroendocrini di origine pancreatica. Tuttavia il suo impiego nei tumori neuroendocrini di origine diversa, come i polmoni o il piccolo intestino, oppure in combinazione con un analogo della somatostatina non era mai stato valutato prima di questo studio.

Pertanto, James C. Yao, della University of Texas di Houston e i suoi collaboratori hanno arruolato 429 pazienti con tumori neuroendocrini in stadio avanzato e li hanno trattati in doppio cieco con everolimus 10 mg/die oppure placebo, in entrambi i casi più octreotide LAR 30 mg (iniezioni intramuscolari una volta al mese).

Quasi tutti i partecipanti avevano già metastasi, ma al basale vi erano alcune differenze tra i due gruppi di trattamento. Un maggior numero di pazienti nel gruppo placebo più octreotide aveva tumori primari al polmone, un performance status peggiore e aveva già fatto in precedenza una chemioterapia.

Durante un follow-up mediano di 28 mesi, ci sono stati 103 eventi associati alla progressione del tumore nel gruppo trattato con la combinazione everolimus più octreotide e 120 nel gruppo trattato con la sola octreotide.

I benefici osservati nel gruppo everolimus più octreotide sono risultati indipendentisti dal grado o dalla sede del tumore, dall'età del paziente, dal sesso, dal performance status o dall’aver fatto o meno una chemioterapia precedente.

Inoltre, in questo gruppo, si è osservata una riduzione significativa dei marker circolanti dei tumori carcinoide, la cromogranina A e l’acido 5-idrossindolacetico (P = 0,0041 e P <0,0001, rispettivamente).

Ai pazienti inizialmente assegnati al gruppo placebo è stato permesso di passare al trattamento di combinazione quando andavano in progressione e 124 di essi hanno accettato di farlo. Questo, però, ha significato che gli autori non hanno potuto valutare se vi fosse beneficio legato al trattamento in termini di sopravvivenza.

Gli eventi avversi correlati al trattamento più frequenti sono stati stomatiti, rash, diarrea e fatigue. Fatigue, diarrea e stomatiti, insieme con trombocitopenia, iperglicemia e infezioni sono stati anche gli effetti avversi più comuni  di grado 3 o 4. La polmonite, che è un evento avversi noto associato al trattamento con everolimus si è sviluppato nell’8% dei pazienti trattati con l’inibitore in combinazione con octreotide, ma in nessuno dei pazienti trattati con la sola octreotide.

Complessivamente, 18 pazienti nel gruppo trattato con la combinazione dei due farmaci e 11 nel gruppo trattato solo con octreotide sono morti entro un mese dall’ultima somministrazione della terapia. Sei dei decessi in ciascun gruppo sono stati attribuiti al tumore o alla sua progressione.

"I nostri dati dimostrano che everolimus più octreotide LAR si associa a un aumento clinicamente significativo di 5,1 mesi della PFS mediana rispetto al placebo più octreotide LAR nei pazienti con tumori neuroendocrini avanzati" scrivono gli autori nelle conclusioni, sottolineando che, alla luce della scarsità di altre opzioni terapeutiche per questi pazienti, si tratta di risultati importanti, sebbene da confermare con altri studi.

Una conferma sembra essere già arrivata, quanto meno per i tumori neuroendocrini di origine pancreatica. All’inizio dell’anno, infatti, sono stati presentati a San Francisco i risultati dello studio di fase III RADIANT III, durante il simposio ASCO sul tumori gastrointestinali. Questo trial ha infatti evidenziato che i pazienti con tumore neuroendocrino pancreatico trattati con everolimus associato a octreotide LAR hanno ottenuto un raddoppio della PFS rispetto a quelli trattati con octreotide più placebo.

Nell’editoriale che accompagna lo studio, Guido Rindi, dell'Università Cattolica-Policlinico A. Gemelli di Roma, e Martyn Caplin, del Royal Free Hospital di Londra fanno notare come i tumori carcinoidi siano più comuni di quanto stimato precedentemente, con una prevalenza di 35 per 100.000.

I due esperti scrivono che l’utilizzo di everolimus "è senza dubbio un importante passo avanti per la gestione dei tumori carcinoidi", ma non mancano di osservare che vi è ancora incertezza su quale sia il modo migliore di usare il farmaco; per esempio, non si sa ancora se sia preferibile dare l’inibitore di mTOR prima o dopo gli altri tipi di trattamenti o nella fase adiuvante. Sono inoltre da valutare l’effetto sulla sopravvivenza e quello sulla qualità di vita. Da ultimo, i due editorialisti sottolineano che “questi tumori non così rari meritano più attenzione per capire meglio la loro biologia e ottenere risposte a queste domande terapeutiche cruciali”.

M. Pavel, et al. Everolimus plus octreotide long-acting repeatable for the treatment of advanced neuroendocrine tumors associated with carcinoid syndrome (RADIANT-2): a randomized, placebo-controlled, phase 3 study. Lancet 2011; DOI:10.1016/S0140-6736(11)61742-x.
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