L’analogo della somatostatina lanreotide ha prolungato in modo significativo la sopravvivenza libera da progressione (PFS) rispetto al placebo nei pazienti con tumori neuroendocrini gastroenteropancreatici non funzionanti, in fase metastatica, nello studio di fase III CLARINET, pubblicato sull’ultimo numero del New England Journal of Medicine.

In questo trial multicentrico, randomizzato, controllato e in doppio cieco, il trattamento con lanreotide ha ridotto del 53% il rischio di progressione o decesso rispetto al placebo in pazienti con tumori neuroendocrini gastroenteropancreatici di grado 1 o 2. Inoltre, la qualità della vita è risultata simile nei due bracci.

Sulla base di questi risultati, Ipsen, l’azienda che sta sviluppando l’analogo, ha presentato domanda di approvazione alla Food and Drug Administration e alla European  Medicines Agency all’inizio di questo mese.

"I dati dello studio CLARINET sono convincenti, dal momento che non ci sono in letteratura dati simili di sopravvivenza libera da progressione per un analogo della somatostatina in uno studio internazionale così ampio" afferma l'autore principale dello studio Martyn Caplin, professore di gastroenterologia e neuroendocrinologia gastrointestinale presso il Royal Free Hospital di Londra, nel comunicato stampa diramato da Ipsen.

Il trial, durato 96 settimane, ha coinvolto 204 pazienti con tumori neuroendocrini gastroenteropancreatici ben differenziati (di grado 1 secondo le linee guida WHO2010) o moderatamente differenziati (di grado 2) avanzati, positivi ai recettori della somatostatina, e con uno status documentato per quanto riguarda la progressione, arruolati in 48 centri di 14 Paesi, tra cui anche l’Italia.

Nell’ambito di tutti gli studi fatti su analoghi della somatostatina, CLARINET è il primo trial randomizzato multicentrico condotto esclusivamente sulla popolazione con tumori neuroendocrini gastroenteropancreatici non funzionanti. Lo studio di riferimento precedente, infatti, era stato fatto su una popolazione sia funzionante sia non funzionante, e in un solo Paese.

Inoltre, lo studio pubblicato ora sul Nejm è il primo ad aver valutato l’efficacia di lanreotide sui tumori gastroenteropancreatici in diversi distretti, con un’ampia quota di tumori di derivazione pancreatica. Infatti, al momento dell’arruolamento, il tumore primario era localizzato nel 44% dei casi a livello del pancreas, nel 36% a livello dell’intestino medio, nel 7% a livello dell’intestino posteriore e nel 13% in altri distretti.

I partecipanti sono stati trattati in rapporto 1:1 con una formulazione in gel a rilascio prolungato di lanreotide 120 mg o placebo, una volta al mese per 24 mesi. L'endpoint primario dello studio era la PFS, mentre gli endpoint secondari comprendevano la sopravvivenza globale (OS), la qualità della vita e la sicurezza.

Lanreotide, rispetto al placebo, è risultata associata a un miglioramento significativo della PFS mediana (non raggiunta nel gruppo in trattamento attivo rispetto a 18 mesi nel gruppo placebo; HR 0,47; IC al 95% 0,30-0,73; P < 0,001), mentre la PFS stimata a 24 mesi è risultata del 65% nel braccio trattato con lanreotide contro 33% nel braccio di controllo.

L’effetto terapeutico in specifici sottogruppi è risultato generalmente in linea con quanto osservato nell’intero campione, con l’eccezione dei sottogruppi più piccoli, per esempio i sottogruppi di pazienti con tumori originatisi nell’intestino posteriore, per i quali gli HR hanno dato intervalli di confidenza molto ampi, con un risultato, quindi, impreciso.

Il trial non ha evidenziato, invece, differenze significative trai i due gruppi in termini di OS e ci sono stati 19 decessi nei pazienti del gruppo lanreotide contro 17 nei controlli (P = 0,88). Nessuna differenza neanche per quanto riguarda la qualità di vita.

Dopo i 24 mesi di trattamento randomizzato e in doppio cieco, i pazienti del braccio placebo potevano fare un crossover e passare al trattamento con lanreotide e 47 di essi lo hanno fatto.

Sul fronte della sicurezza e tollerabilità, il trattamento con lanreotide è risultato associato a un’incidenza superiore di eventi avversi gastrointestinali, il più frequente dei quali è stato la diarrea (26% contro 9%). Tra gli altri eventi avversi si sono manifestate iperglicemia (5% contro 0%) e colelitiasi (10% contro 3%). In ogni caso, il profilo di sicurezza e tollerabilità dell’analogo è risultato in linea con quanto già noto a carico del farmaco.

Lanreotide è stata approvata dall’Fda per la prima volta nel 2007, come trattamento a lungo termine dell’acromegalia, mentre gli analoghi della somatostatina sono tradizionalmente utilizzati per il controllo dei sintomi nei pazienti con tumori neuroendocrini, anche se lanreotide non è attualmente approvata per questa indicazione.

"Una delle osservazioni forse più sorprendenti degli ultimi anni è stata che gli analoghi della somatostatina, che di solito si pensa di utilizzare per controllare i sintomi ormonali, sembrano avere anche un effetto antiproliferativo" ha commentato di Matthew H. Kulke, direttore del Program in Neuroendocrine and Carcinoid Tumors del Dana-Farber Cancer Institute.

Nel 2009, i risultati dello studio di fase di IIIb PROMID hanno dimostrato un prolungamento significativo della  PFS con l'analogo della somatostatina octreotide LAR in pazienti con pazienti con tumori neuroendocrini ben differenziati dell'intestino medio, metastatici. In questo studio, la PFS mediana nel gruppo trattato con octreotide è risultata di 14,3 mesi contro 6 mesi con placebo (HR 0,34; P = 0,000072). Inoltre, dopo 6 mesi di trattamento, il 66,7% dei pazienti del gruppo octreotide ha mostrato una stabilizzazione della malattia contro il 37,2% dei controlli.

Alessandra Terzaghi

M.E. Caplin, et al Lanreotide in Metastatic Enteropancreatic Neuroendocrine Tumors. N Engl J Med 2014; 371:224-33; doi: 10.1056/NEJMoa1316158.
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