Tumori RET-positivi, tassi di risposta impressionanti con LOXO-292. #ASCO2018

L'inibitore altamente selettivo di RET LOXO-292 ha dimostrato una solida attività clinica in pazienti con tumori solidi con alterazioni del gene RET, inclusi pazienti con metastasi cerebrali e la mutazione RET V804M, che di solito conferisce resistenza agli inibitori multichinasici, nello studio di fase I LIBRETTO-001. Per quanto molto preliminare, il trial ha destato molto interesse al meeting annuale dell'American Society (ASCO), a Chicago, dove sono stati presentati i risultati, considerati estremamente positivi.

L'inibitore altamente selettivo di RET LOXO-292 ha dimostrato una solida attività clinica in pazienti con tumori solidi con alterazioni del gene RET, inclusi pazienti con metastasi cerebrali e la mutazione RET V804M, che di solito conferisce resistenza agli inibitori multichinasici, nello studio di fase I LIBRETTO-001. Per quanto molto preliminare, il trial ha destato molto interesse al meeting annuale dell’American Society (ASCO), a Chicago, dove sono stati presentati i risultati, considerati estremamente positivi.

Nello studio, che in ancora in corso, nella coorte di pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule portatori di fusioni di RET la percentuale di risposta complessiva (ORR) è risultata del 77% (IC al 95% 58%-90%). Al momento del cutoff dei dati (aprile 2018), nessun paziente con carcinoma polmonare non a piccole cellule mostrava una progressione della malattia e il 90% era ancora in trattamento con LOXO-292. Inoltre, tutti e tre i pazienti con lesioni intracraniche misurabili avevano risposto all’inibitore.

Nella coorte di pazienti con carcinoma midollare della tiroide portatori di mutazioni di RET, l'ORR è risultata del 45%, con una risposta completa e un’ulteriore risposta completa in attesa di conferma. Due pazienti in questo gruppo sono andati in progressione e il 93% era ancora in trattamento con LOXO-292 al momento del cutoff dei dati. Inoltre, in due pazienti portatori della mutazione di resistenza V804M si è osservata una sostanziale riduzione delle dimensioni del tumore, mentre quattro pazienti arruolati non portatori di mutazioni attivanti di RET note non hanno risposto al trattamento col farmaco sperimentale.
Attività duratura

"LOXO-292 ha dimostrato di possedere un'attività duratura, tanto che quasi il 90% dei pazienti era ancora in trattamento al momento del cutoff dei dati, compresi tutti quelli che hanno risposto al trattamento e la durata del trattamento più lunga ha superato i 10 mesi" ha detto l’autore principale dello studio Alexander E. Drilon del Memorial Sloan Kettering Cancer Center di New York. Inoltre, ha aggiunto il ricercatore, "tutti e 12 i pazienti con metastasi cerebrali al basale sono rimasti in trattamento".

Al momento del cutoff dei dati, Drilon e i colleghi avevano trattato con LOXO-292 82 pazienti, suddivisi in sette coorti, con dosi che andavano da 20 mg al giorno a 240 mg due volte al giorno. Il campione studiato conteneva anche pazienti con tumori che presentavano fusioni di RET o con mutazioni di RET. Il gruppo dei 49 con fusioni di RET comprendeva 38 pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule, nove con carcinoma papillare della tiroide e due con carcinoma pancreatico. Il braccio con mutazioni di RET era costituito da 29 pazienti, tutti con carcinoma midollare della tiroide.

L'età mediana dei partecipanti era di 61 anni (range: 17-88) e la mediana di terapie già effettuate era pari a 3 (range: 1-9). Quasi un terzo dei pazienti (il 29%) era già stato trattato con almeno due precedenti inibitori multichinasici e il 66% era già stato trattato con almeno uno di questi agenti prima dell’arruolamento; inoltre, il 24% era già stato sottoposto a un'immunoterapia.
Nella coorte dei 38 pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule con fusioni di RET si sono osservate 20 risposte parziali e tre risposte parziali in attesa di conferma, quattro pazienti hanno ottenuto una stabilizzazione della malattia e tre non erano ancora valutabili. In tutti i pazienti con fusioni di RET, l'ORR è risultata del 77% (IC al 95% 61% -89%) e consistente esclusivamente in risposte parziali, mentre sei pazienti hanno mostrato una stabilizzazione della malattia.

Risposte a prescindere dal gene partner della fusione con RET
Sempre in questo gruppo, le risposte a LOXO-292 si sono osservate a prescindere da quale fosse il gene partner della fusione con RET. Nei 16 pazienti con il gene partner più comune, KIF5B, l'ORR è risultata dell'81% e in quelli con un gene partner diverso da KIF5B pari all'82%. Inoltre, le risposte sono state osservate indipendentemente dalla dose iniziale e dalla terapia effettuata in precedenza dai pazienti.

"Nella stragrande maggioranza dei pazienti si è osservata una regressione della malattia in risposta al trattamento con LOXO-292 e in questa popolazione composta da pazienti con carcinoma polmonare, tiroideo e pancreatico questa attività non ha mostrato differenze a seconda del tipo di cancro" ha detto Drilon.

L’autore ha anche sottolineato che l'attività antitumorale si è osservata con l'intera gamma delle dosi testate, compresa quella più bassa.

Anche nella coorte di pazienti con carcinoma midollare della tiroide si sono osservate risposte indipendentemente dalla dose iniziale e dal tipo di mutazione. Inoltre, in seguito al trattamento con LOXO-292, nella maggior parte di questi pazienti si è registrato un declino sostanziale dei livelli di due marker tumorali, l’antigene carcinoembrionario (CEA) e la calcitonina, oltre a un miglioramento dei sintomi correlati al tumore, come diarrea e arrossamenti.

Buona tollerabilità
"LOXO-292 è risultato ben tollerato, in linea con l’elevata selettività preclinica dimostrata nei confronti di RET negli studi preclinici” ha detto Drilon. "Solo sei eventi avversi comparsi durante il trattamento sono stati osservati in almeno il 10% dei pazienti e la maggior parte è risultata di grado 1 o 2 e ritenuta non correlata a LOXO-292".

Sono stati segnalati solo due eventi avversi di grado 3 correlati al trattamento (una sindrome da lisi tumorale e un aumento dell’ALT, entrambi risoltisi) e nessun evento avverso di grado 4. Al momento del cutoff dei dati non era ancora stata raggiunta una dose massima tollerata e Drilon ha detto che la sindrome da lisi tumorale è stata l'unica tossicità dose-limitante del processo.

Gli eventi avversi più comuni comparsi durante il trattamento sono stati affaticamento (20%), diarrea (16%), stipsi (15%), secchezza delle fauci (12%), nausea (12%) e dispnea (9%) e quelli più comuni correlati al trattamento sono stati affaticamento (13%), secchezza delle fauci (6%), nausea (5%), diarrea (2%) e stipsi (2%).

I risultati dello studio sono stati accolti molto positivamente non solo dagli oncologi presenti a Chicago, ma anche dagli investitori. Quando l’ASCO ha pubblicato sul suo sito l’abstract del lavoro, infatti, il titolo Loxo ha subito reagito guadagnando il 23%.
Nel frattempo, gli autori dello studio LIBRETTO-001 stanno continuando ad arruolare pazienti con tumori solidi avanzati che presentano fusioni o mutazioni di RET. L’obiettivo finale dell’arruolamento dovrebbe essere di 180 pazienti e il trial dovrebbe chiudersi nell’agosto 2019.

A.E. Drilon, et al. A phase 1 study of LOXO-292, a potent and highly selective RET inhibitor, in patients with RET-altered cancers. J Clin Oncol. 2018;36 (suppl; abstr 102).