Oncologia-Ematologia ASCO 2021

Tumori solidi HER2+ ed HER2-mutati, al vaglio la combinazione tucatinib più trastuzumab. #ASCO21

L'inibitore tirosin-chinasico di HER2 tucatinib, già approvato in combinazione con un altro farmaco anti-HER2, trastuzumab, più capecitabina per il trattamento del carcinoma mammario metastatico con amplificazione/sovraespressione di HER2, è attualmente in fase di valutazione in associazione con trastuzumab nello studio di fase 2 SGNTUC-019, uno studio con disegno cosiddetto 'basket' presentato al congresso dell'American Society of Clinical Oncology (ASCO).

L’inibitore tirosin-chinasico di HER2 tucatinib, già approvato in combinazione con un altro farmaco anti-HER2, trastuzumab, più capecitabina per il trattamento del carcinoma mammario metastatico con amplificazione/sovraespressione di HER2, è attualmente in fase di valutazione in associazione con trastuzumab nello studio di fase 2 SGNTUC-019, uno studio con disegno cosiddetto ‘basket’ presentato al congresso dell’American Society of Clinical Oncology (ASCO).

In particolare, in questo trial, di cui negli Usa è già partito l’arruolamento, tucatinib viene valutato in associazione con trastuzumab in pazienti con tumori solidi localmente avanzati non resecabili o metastatici che presentano amplificazione/sovraespressione di HER2 (HER2+) oppure mutazioni di HER2 (HER2-mutati).

Il razionale del doppio blocco di HER2
Ma qual è il razionale alla base del doppio blocco di HER2 con due farmaci come tucatinib e trastuzumab nello studio SGNTUC-019?

«L'amplificazione e iperespressione di HER2 non è solo una caratteristica del tumore della mammella; è possibile trovare questa alterazione anche in altri tumori e vi sono già alcuni dati che indicano che gli agenti anti-HER2, per esempio, possiedono un’efficacia anche nella piccola percentuale di tumori gastrici, del polmone e del colon che presentano un’aumentata espressione, un'amplificazione di HER2» ha spiegato ai nostri microfoni Lucia Del Mastro, Responsabile della Breast Unit dell’IRCCS Ospedale Policlinico San Martino di Genova e direttrice della Scuola di specialità in Oncologia dell’Università di Genova.

«Pertanto è ragionevole ipotizzare che la combinazione di trastuzumab e tucatinib, che si è già dimostrata efficace nel tumore della mammella nello studio HER2CLIMB, possa esserlo anche in altri tumori diversi da quello della mammella, ma che presentano questo bersaglio molecolare, rappresentato dall’amplificazione/iperespressione di HER2, che è il target contro il quale è diretto tucatinib» ha aggiunto l’oncologa.

Nei modelli di xenotrapianto d tumori HER2+ ed HER2-mutati, il doppio targeting di HER2 con tucatinib e trastuzumab ha mostrato in effetti un'attività superiore a quella di entrambi gli agenti da soli.

Inoltre, nonostante siano stati valutati diversi agenti anti-HER2 in tumori HER2+ ed HER2-mutati, ad oggi non ci sono trattamenti anti-HER2 approvati al di fuori del carcinoma mammario e di quello gastrico.

Il disegno dello studio SGNTUC-019
Lo studio SGNTUC-019 (NCT04579380) è uno studio internazionale multi-coorte, in aperto, al quale parteciperanno circa 75 centri di Stati Uniti, Europa e Asia. Nel trial saranno arruolati pazienti con tumore della cervice uterina, tumore uterino, tumore delle vie biliari, tumore uroteliale, tumore polmonare non a piccole cellule non squamoso e altri tumori solidi con amplificazione/iperespressione di HER2, mentre nel gruppo con mutazioni di HER2 saranno arruolati pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule non squamoso HER2-mutato, carcinoma mammario e qualsiasi tumore solido, per un totale di 9 coorti.

Lo studio prevede un disegno in due fasi. Nella prima verranno arruolati 12 pazienti valutabili. Quando si osserveranno più di due risposte confermate, si passerà alla seconda fase e sarà arruolato in ogni coorte un totale di 30 pazienti in cui si valuterà la risposta.

L'obiettivo principale del trial è valutare l'attività antitumorale di tucatinib in combinazione con trastuzumab. L'endpoint primario dello studio è il tasso di risposta obiettiva confermato, valutato dallo sperimentatore, in genere in base ai criteri RECIST 1.1, mentre gli endpoint secondari di efficacia sono il tasso di controllo della malattia, la durata della risposta e la sopravvivenza libera da progressione (PFS), valutata dallo sperimentatore.
La sicurezza è, invece, un obiettivo secondario. Si valuteranno l'incidenza e la gravità degli eventi avversi, degli eventi avversi severi e la loro relazione con la terapia in studio. Altri endpoint includono la valutazione farmacocinetica delle concentrazioni plasmatiche di tucatinib e la ricerca di potenziali biomarcatori di risposta o resistenza. Inoltre, gli autori valuteranno gli outcome riferiti dai pazienti e la qualità della vita correlata alla salute.

Pazienti in progressione dopo l’ultima terapia sistemica
I pazienti arruolabili devono essere andati in progressione dopo o durante l’ultima terapia sistemica effettuata per la malattia avanzata. Le pazienti con tumore della cervice uterina devono aver effettuato una chemioterapia a base di platino, con o senza bevacizumab, mentre quelli con un carcinoma mammario HER2-mutato e HR+ devono essere stati trattati con un inibitore di CDK4/6.

Inoltre, i partecipanti devono avere almeno 18 anni, una malattia valutabile secondo i criteri RECIST, un performance status ECOG non superiore a 1 e una funzione d’organo adeguata, compresa una frazione di eiezione ventricolare sinistra maggiore del 50%.

I criteri di esclusione chiave sono l’avere un adenocarcinoma della giunzione gastrica o gastroesofagea, un carcinoma del colon-retto o un carcinoma mammario HER2-positivo e non essere stati sottoposti in precedenza a una terapia anti-HER2 (tranne le donne con un carcinoma uterino sieroso, che potrebbero aver ricevuto in precedenza trastuzumab).

I partecipanti saranno trattati con tucatinib 300 mg per via orale due volte al giorno e trastuzumab 8 mg endovena il giorno 1 del ciclo 1, seguiti da 6 mg/kg ogni 21 giorni successivamente. I pazienti con carcinoma mammario HR+ saranno trattati anche con fulvestrant 500 mg una volta ogni 4 settimane a partire giorno 15 dal ciclo 1. Le valutazioni della malattia saranno effettuate ogni 6 settimane per le prime 24 settimane, poi ogni 12 settimane.

La fine dello studio è prevista per il primo trimestre del 2023.

Bibliografia
T. Stinchcombe, et al. Phase 2 basket study of tucatinib and trastuzumab in previously treated solid tumors with HER2 alterations (trial in progress) J Clin Oncol 39, 2021 (suppl 15; abstr TPS3151); doi: 10.1200/JCO.2021.39.15_suppl.TPS3151. Link