Oncologia-Ematologia

Tumori solidi non endometriali, l'anti PD-1 dostarlimab promettente nei casi con deficit della riparazione dei mismatch. #ASCO-GI

Al Simposio sui tumori gastrointestinali dell'American Society of Clinical Oncology (ASCO GI), attualmente in corso, sono stati annunciati dati aggiornati positivi della coorte F dello studio GARNET, nella quale si valuta l'inibitore di PD-L1 dostarlimab in pazienti con tumori solidi avanzati non endometriali, con deficit della riparazione dei mismatch (dMMR).

Al Simposio sui tumori gastrointestinali dell'American Society of Clinical Oncology (ASCO GI), attualmente in corso, sono stati annunciati dati aggiornati positivi della coorte F dello studio GARNET, nella quale si valuta l’inibitore di PD-L1 dostarlimab in pazienti con tumori solidi avanzati non endometriali, con deficit della riparazione dei mismatch (dMMR).

I risultati dello studio hanno mostrato in 106 pazienti con tumori solidi avanzati con dMMR trattati con dostarlimab un tasso di risposta obiettiva (ORR) del 38,7% (IC al 95% 29,4-48,6). Inoltre, dopo un follow-up mediano di 12,4 mesi, la durata della risposta (DoR) mediana non era ancora stata raggiunta e le risposte sono state durature per tutti i tipi di tumore analizzati.

Lo studio GARNET
Lo studio GARNET (NCT02715284) è un trial di fase 1 tuttora in corso, diviso in due parti (dose-escalation e dose-expansion), che sta valutando dostarlimab in monoterapia in pazienti con tumori solidi avanzati, suddivisi in diverse coorti.

La parte 2B dello studio comprende cinque coorti: pazienti con carcinoma endometriale con dMMR/MSI-H (coorteA1), pazienti con carcinoma endometriale dell'endometrio con riparazione dei mismatch funzionante/ stabilità dei microsatelliti (MMRp/MSS) (coorte A2), pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (coorte E), pazienti con carcinoma non endometriale con dMMR/MSI-H o tumori solidi POLE-mutati (coorte F), e pazienti con carcinoma ovarico platino-resistente senza mutazioni di BRCA (coorte G).

La coorte F dello studio ha arruolato pazienti con tumori solidi non endometriali con dMMR per lo più gastrointestinali, con una prevalenza maggiore di tumori colorettali, gastrici e del piccolo intestino. Inoltre, la maggior parte dei pazienti (81) era già stata sottoposta a due o più linee precedenti di terapia sistemica.

I partecipanti sono stati trattati con 500 mg di dostarlimab ogni 3 settimane per quattro volte e 1000 mg di dostarlimab ogni 6 settimane per un massimo di 2 anni, o fino alla progressione della malattia o all’interruzione del trattamento.
Gli obiettivi primari dello studio sono l’ORR e la DoR, valutati in base ai criteri RECIST v 1.1 in modo centralizzato da revisori indipendenti in cieco.

Tassi di risposta incoraggianti e coerenti nei diversi tipi di tumori
Gli ORR sono risultati coerenti nei pazienti con tumori colorettali (69) e non colorettali (37), tra cui tumori dell'intestino tenue, gastrici, pancreatici, pancreatici, ovarici, epatici e altri tipi di tumori solidi. Nei pazienti con tumore del colon-retto, l'ORR è risultato del 36,2% (IC al 95% 25,0-48,7) e in quelli con tumore non del colon-retto cancro pari al 43,2% (IC al 95% 27,1-60,5). Inoltre, l'8% dei pazienti della coorte F ha ottenuto una risposta completa.

Thierry André, dell’Ospedale Saint-Antoine di Parigi e professore di Oncologia Medica all’Università della Sorbona ha dichiarato: «I pazienti che facevano parte della coorte F dello studio GARNET avevano tumori solidi con deficit della riparazione dei mismatch progrediti dopo la terapia standard, per i quali vi erano poche opzioni di trattamento disponibili. Questi dati dimostrano che dostarlimab potrebbe diventare un'importante nuova opzione terapeutica in grado di fornire risposte durature a questi pazienti».

Dostarlimab ben tollerato
Nei 144 pazienti inclusi nelle analisi sulla sicurezza del trattamento, dostarlimab è risultato ben tollerato e il profilo degli eventi avversi è risultato in linea con quello già osservato in altre coorti dello studio GARNET.
Gli eventi avversi immuno-correlati manifestati durante il trattamento sono stati infrequenti e di grado lieve. Inoltre, il tasso di interruzioni del trattamento dovute a eventi avversi è risultato basso (3,5%).

Gli eventi avversi correlati al trattamento e riportati più comunemente sono stati astenia (13%), diarrea (13%), prurito (13%), artralgia (9%) e affaticamento (9%), e quelli di grado 3 o superiore hanno mostrato un’incidenza dell'8%. Nello studio non sono stati registrati decessi associati a dostarlimab.

Dostarlimab testato in diversi studi
Dostarlimab è un anticorpo monoclonale umanizzato anti-PD-1 sperimentale che si lega con elevata affinità al recettore PD-1 e ne blocca l'interazione con i ligandi PD-L1 e PD-L2 espressi sulle cellule tumorali.

Oltre che nello studio GARNET, dostarlimab è protagonista di altri studi registrativi, tra cui lo studio di fase 3 RUBY, condotto in pazienti con carcinoma endometriale primario avanzato o ricorrente in combinazione con la chemioterapia standard, e lo studio di fase 3 FIRTS, in cui si valuta una terapia a base di platino più dostarlimab e niraparib contro la chemioterapia standard a base di platino come trattamento di prima linea in pazienti con carcinoma ovarico epiteliale non mucinoso in stadio III o IV. Inoltre, si sta valutando dostarlimab anche in combinazione con altri agenti, in pazienti con tumori solidi avanzati o tumori metastatici.

Dostarlimab è stato sviluppato inizialmente da AnaptysBio e TESARO (società poi acquista da GSK) nell'ambito di un accordo di collaborazione e di licenza esclusiva firmato nel marzo 2014. La collaborazione ha portato allo sviluppo di tre anticorpali monospecifici che sono entrati in clinica: dostarlimab (GSK4057190), cobolimab (GSK4069889), un antagonista del TIM-3; e GSK4074386, un antagonista di LAG-3.

In attesa di approvazione
Dostarlimab non è attualmente approvato per nessuna indicazione in alcun Paese. Tuttavia, sono attualmente al vaglio della Food and drug administration statunitense e dell'Agenzia Europea per i Medicinali, rispettivamente, la domanda di licenza biologica e la domanda di autorizzazione all'immissione in commercio per dostarlimab per il trattamento di pazienti con tumore endometriale avanzato o ricorrente con dMMR/alta instabilità dei microsatelliti (MSI-H) andate in progressione durante o dopo la chemioterapia a base di platino.

T. Andre, et al. Safety and efficacy of anti–PD-1 antibody dostarlimab in patients (pts) with mismatch repair-deficient (dMMR) solid cancers: Results from GARNET study. J Clin Oncol 39, 2021 (suppl 3; abstr 9); https://meetinglibrary.asco.org/record/194077/abstract