Tumori testa-collo, pembrolizumab in prima linea riduce fino al 39% il rischio di decesso. #ESMO2018

L'immunoterapia con l'inibitore di PD-1 pembrolizumab in prima linea migliora in modo significativo la sopravvivenza dei pazienti affetti da un tumore del distretto testa-collo che ha recidivato o dato metastasi, e che esprimono la proteina PD-L1, riducendo di quasi il 40% il rischio di decesso rispetto al trattamento standard. A dimostrarlo sono i risultati dello studio KEYNOTE-048, appena presentato a Monaco di Baviera al congresso della European Society for Medical Oncology (ESMO).

L’immunoterapia con l’inibitore di PD-1 pembrolizumab in prima linea migliora in modo significativo la sopravvivenza dei pazienti affetti da un tumore del distretto testa-collo che ha recidivato o dato metastasi, e che esprimono la proteina PD-L1, riducendo fino al 40% il rischio di decesso rispetto al trattamento standard. A dimostrarlo sono i risultati dello studio KEYNOTE-048, appena presentato a Monaco di Baviera al congresso della European Society for Medical Oncology (ESMO).

"I pazienti che esprimono PD-L1 vivono più a lungo se vengono trattati in prima battuta con pembrolizumab" ha dichiarato la prima autrice dello studio, Barbara Burtness, docente di oncologia medica alla Yale University di New Haven (Connecticut) ed "è entusiasmante vedere questi nuovi dati, che hanno le potenzialità per cambiare lo standard di cura nel trattamento di prima linea del cancro alla testa e al collo".

L'attuale trattamento standard per il tumore del distretto testa-collo ricorrente o metastatico o è la chemioterapia a base di platino (5-fluorouracile, 5-FU, e cisplatino o carboplatino) più l’inibitore dell'EGFR cetuximab. Circa il 35% dei pazienti risponde al trattamento, ma la sopravvivenza mediana è di poco più di 10 mesi.

“KEYNOTE-048 è uno studio che aspettavamo da molto tempo perché da almeno 10 anni non avevamo risultati significativi nel trattamento dei tumori della testa e del collo recidivati e/o metastatici, potenzialmente in grado di cambiare la pratica clinica” ha dichiarato ai microfoni di Pharmastar Marco Benasso, Direttore della struttura complessa di oncologia della ASL2 Savonese, che ha partecipato al trial.

“Si tratta di uno studio decisamente importante che apre le porte in modo dirompente all’immunoterapia, e nello specifico a pembrolizumab, nel trattamento dei tumori del distretto testa-collo recidivati/metastatici, anche in prima linea” ha rimarcato l’oncologo italiano.

"È la prima volta in 10 anni che vediamo un miglioramento nella sopravvivenza di questo gruppo di pazienti. Per coloro che hanno un’espressione elevata di PD-L1, probabilmente potremo togliere il cisplatino. C’è ancora da fare per caratterizzare meglio il gruppo di pazienti che potrebbero trarne beneficio, e anche per vedere come poter portare questo farmaco attivo nel setting curativo” ha dichiarato Jean-Pascal Machiels, direttore del dipartimento di Oncologia Medica delle Cliniques Universitaires Sain-Luc di Bruxelles, durante la conferenza stampa di presentazione dei dati.

Lo studio KEYNOTE-048
Lo studio di fase III KEYNOTE-048 è un trial randomizzato, in aperto, che ha arruolato 882 pazienti affetti da un tumore alla testa o al collo non trattati in precedenza con la chemioterapia o un farmaco biologico, alla prima recidiva o alla prima diagnosi di metastasi a distanza. Obiettivo del trial era valutare se l'anticorpo monoclonale anti-PD-1 pembrolizumab, da solo o in combinazione con la chemioterapia, sia in grado di prolungare la sopravvivenza e rallentare la crescita del tumore rispetto al trattamento standard.

I pazienti sono stati assegnati casualmente in un rapporto 1:1:1 al trattamento standard con la chemioterapia a base di platino (5-FU con cisplatino o carboplatino) e cetuximab (il cosiddetto regime EXTREME) oppure il solo pembrolizumab o una combinazione di pembrolizumab e chemioterapia a base di platino.

“Il trial aveva un disegno gerarchico e caratterizzato da una notevole complessità dal punto di vista statistico” ha spiegato Benasso. Gli endpoint primari erano la sopravvivenza globale (OS) e la sopravvivenza libera da progressione (PFS) nei pazienti che avevano un’espressione di PD-L1 sulle cellule tumorali e/o sulle cellule infiammatorie circostanti misurata mediante il combined positive score (CPS) ≥ 20%, nei pazienti con CPS ≥ 1% e in tutti i pazienti arruolati. Il follow-up minimo è stato di 17 mesi.

A Monaco, i ricercatori hanno presentato i risultati del confronto tra pembrolizumab in monoterapia e il trattamento standard nel sottogruppo di pazienti con CPS dell’espressione di PD-L1 ≥ 20 e del confronto fra la combinazione pembrolizumab più chemio rispetto al trattamento standard in tutti i pazienti, indipendentemente dall'espressione di PD-L1.

Confronto fra pembrolizumab da solo e regime standard nei pazienti PD-L1 positivi
Nel primo confronto, 301 pazienti sono stati trattati con pembrolizumab e 300 pazienti con il trattamento standard, con un follow-up mediano rispettivamente di 11,7 e 10,7 mesi. Le caratteristiche demografiche dei partecipanti e le caratteristiche della malattia erano simili nei due bracci di trattamento.

“I risultati di questo confronto sono sicuramente molto significativi perché pembolizumab da solo ha mostrato di offrire un vantaggio di sopravvivenza, prolungando di oltre 4 mesi la mediana di OS rispetto al trattamento standard” ha affermato Benasso.

Infatti, in questo sottogruppo di pazienti con CPS ≥ 20 l’OS è risultata di 14,9 mesi nel braccio trattato con l’immunoterapico contro 10,7 mesi nel braccio trattato con il regime EXTREME (HR 0,61; P =0,0007), con una riduzione del 39% del rischio di decesso per i partecipanti trattati con pembolizumab.

I pazienti che hanno risposto al trattamento sono stati circa il 23,3% nel braccio trattato con pembrolizumab il 36,1% nel braccio trattato con il regime standard. Tuttavia, la mediana della durata della risposta è stata superiore con l’anti-PD-1 rispetto al regime EXTREME (20,9 mesi contro 4,5 mesi), mentre non si è osservata una differenza significativa di PFS fra i due gruppi di trattamento (HR 0,99; IC al 95% 0,75-1,29).

“Anche se la risposta è stata lievemente inferiore con l’immunoterapia, la durata della risposta a pemrolizumab è risultata estremamente lunga, con in più il vantaggio di una riduzione notevole della tossicità, che è un fattore molto importante perché questi pazienti sono in genere soggetti fragili e scarsamente aderenti al trattamento” ha sottolineato Benasso.

I risultati sono stati simili anche nei pazienti che avevano un'espressione di PD-L1 inferiore (CPS ≥ 1). L’OS, infatti, è risultata significativamente più lunga con pembrolizumab rispetto al regime EXTREME: 12,3 mesi contro 10,3 mesi (HR 0,78: P = 0,0086).

I pazienti che hanno risposto al trattamento sono stati rispettivamente circa il 19,1% contro il 34,9%. La durata della risposta mediana è stata maggiore con pembrolizumab rispetto alla chemioterapia standard (20,9 mesi contro 4,5 mesi), ma la differenza di PFS fra i due gruppi non è risultata statisticamente significativa (HR 1;16; IC al 95% 0,75-1,29).

Confronto fra pembrolizumab più chemio e regime standard in tutti i pazienti
Nel secondo confronto, 281 pazienti sono stati trattati con la combinazione di pembrolizumab più la chemioterapia a base di platino e 278 con il regime standard, con un follow-up mediano rispettivamente di 13,0 e 10,7 mesi.

Anche in questo caso, le caratteristiche demografiche dei pazienti e le caratteristiche della malattia erano simili nei due bracci di trattamento
La combinazione pembrolizumab più chemio ha dimostrato nuovamente di prolungare in modo significativo l’OS rispetto al regime EXTREME: 13,0 mesi contro 10,7 mesi (HR 0,77; P = 0,0034).
I tassi di risposta sono risultati rispettivamente del 35,6% e 36,3% e non si è osservata una differenza significativa fra i due gruppi per quanto riguarda la PFS (HR 0,92; IC al 95% 0,77-1,10).

Gli effetti collaterali nei tre bracci di trattamento sono risultati in linea con quanto previsto. Pembrolizumab in monoterapia è risultato meno tossico del trattamento standard (con un’incidenza di effetti avversi di grado 3-4 del 17% contro 17%), mentre la combinazione immunoterapico-chemioterapia ha mostrato una tossicità simile a quella dello standard.

La Burtness ha osservato che, rispetto al regime standard, pembrolizumab da solo si è associato a un tasso di risposta più basso e una PFS numericamente più breve, ma a un’OS numericamente e significativamente più lunga. "Pembrolizumab sembra allungare la vita anche quando il tumore continua a crescere, suggerendo che dovrebbe essere utilizzato come terapia di prima linea nei tumori della testa o del collo ricorrenti o metastatici. Se sia meglio somministrare pembrolizumab da solo o in associazione con la chemioterapia potrebbe dipendere dall'espressione di PD-L1 e stiamo effettuando varie analisi per rispondere a questa domanda" ha spiegato la professoressa.

Ruolo dei biomarcatori nell’orientare le scelte terapeutiche
Commentando i risultati, Tanguy Seiwert, direttore del programma sui tumori testa-collo e Assistant Professor of Medicine presso l'Università di Chicago, ha dichiarato che "questo è il primo studio a mostrare una sopravvivenza globale superiore allo standard di cura ormai decennale – la chemioterapia a base di platino più cetuximab - e stabilisce che il CPS dell’espressione di PD-L1 è un marcatore valido per i tumori della testa e del collo, e che dovrebbe essere regolarmente misurato in questi pazienti".

Tuttavia, ha aggiunto, “il beneficio del trattamento non è equamente distribuito, ma dipende da un biomarcatore. Pertanto, il CPS dell'espressione di PD-L1 probabilmente indirizzerà la nostra scelta tra le due nuove opzioni, cioè pembrolizumab da solo, con un profilo di effetti collaterali più favorevole, e pembrolizumab più la chemioterapia, combinazione che può essere utilizzata in un gruppo più ampio di pazienti. Un'espressione di PD-L1 più elevata si associa a benefici maggiori, ma bisogna ancora stabilire quali siano i valori esatti di cutoff per prendere una decisione, e anche le caratteristiche individuali del paziente giocheranno un ruolo importante” Inoltre, “bisognerà fare ulteriori analisi nei pazienti i cui tumori esprimono poco o nulla PD-L1, nei quali il beneficio è potenzialmente minore".

Per quanto riguarda la necessità di ulteriori studi, ha detto Seiwert, “bisognerebbe valutare l'utilità di altri biomarcatori per selezionare i pazienti, come il carico mutazionale del tumore”.

Futuri sviluppi per pembrolizumab nel tumore testa-collo
MSD ha fatto sapere di voler presentare alla Food and Drug Administration (Fda) la domanda di approvazione di pembrolizumab come trattamento di prima linea del carcinoma a cellule squamose della testa e del collo sulla base dei dati dello studio KEYNOTE-048 e anche dello studio di fase III KEYNOTE-040.

L'azienda ha inoltre reso noto di aver ritirato la richiesta di via libera a pembrolizumab come trattamento di seconda linea del carcinoma a cellule squamose della testa e del collo sulla base dei risultati dello studio KEYNOTE-040.

B. Burtness, et al. First-line pembrolizumab for recurrent/metastatic head and neck squamous cell carcinoma (R/M HNSCC): interim results from the phase 3 KEYNOTE-048 study. ESMO 2018; abstract LBA8_PR
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