Un nuovo approccio nel carcinoma del polmone non a piccole cellule avanzato, aggiunta di savolitinib, un inibitore orale di MET

L'associazione tra savolitinib, un inibitore selettivo orale di MET, e l'inibitore di EGFR osimertinib Ŕ attiva nei pazienti con carcinoma del polmone non a piccole cellule (NSCLC) EGFR mutato e diventati resistenti alle precedenti terapie anti-EGFR in seguito all'amplificazione del gene MET, secondo i risultati aggiornati dello studio TATTON presentato durante l'AACR Annual Meeting del 2019.

L’associazione tra savolitinib, un inibitore selettivo orale di MET, e l’inibitore di EGFR osimertinib è attiva nei pazienti con carcinoma del polmone non a piccole cellule (NSCLC) EGFR mutato e diventati resistenti alle precedenti terapie anti-EGFR in seguito all’amplificazione del gene MET, secondo i risultati aggiornati dello studio TATTON presentato durante l’AACR Annual Meeting del 2019.

Lo studio multicentrico in aperto di fase 1b TATTON, composto da 2 coorti, ha valutato l’efficacia e la schedula ottimale e meglio tollerata dell’associazione osimertinib più savolitinib in pazienti con NSCLC EGFR-mutato e amplificazione acquisita di MET dopo terapia con un EGFR TKI di prima o di seconda generazione, e in pazienti con la stessa patologia dopo terapia con osimertinib o un altro EGFR TKI di terza generazione.

"I dati dello studio TATTON dimostrano per la prima volta il vantaggio dell’aggiunta di un inibitore di MET a un inibitore di EGFR in pazienti con carcinoma del polmone non a piccole cellule (NSCLC) EGFR mutato e con resistenza acquisita indotta da MET in progressione dopo terapia con qualsiasi TKI” ha affermato Lecia V. Sequist, del Massachusetts General Cancer Center, Boston, e coordinatrice dello studio. "Lo studio ha mostrato l’efficacia di una combinazione di terapie targeted in una popolazione di pazienti in cui la chemioterapia è attualmente la principale opzione terapeutica. Queste due coorti dello studio TATTON mostrano anche che la combinazione osimertinib più savolitinib ha un profilo accettabile di tollerabiltà”.

L’amplificazione di MET è presente nel 5% - 10% dei pazienti con NSCLC in progressione dopo un EGFR TKI di prima o di seconda generazione, e nel 25% di quelli in progressione dopo un EGFR TKI di terza generazione. Dati preliminari sul DNA tumorale circolante analizzato con il next-generation sequencing (NGS) dimostrano che l’amplificazione di MET è il meccanismo più comune di resistenza (15%) dopo osimertinib in prima linea.

"Queste risposte clinicamente significative dimostrano anche che i diversi cloni eterogenei di resistenza che si manifestano possono essere controllati con una terapia personalizzata," ha aggiunto Sequist, attribuendo il successo dello studio alla selezione appropriata dei pazienti, che devono avere una resistenza documentata MET-driven.

Studi precedenti su associazioni a base di farmaci anti-EGFR e anti-MET non hanno avuto lo stesso successo in parte per le combinazioni studiate, ma soprattutto perché i pazienti non sono stati selezionati con biomarker appropriati, ha detto Sequist. "Nello studio TATTON, sono stati somministrati TKI più recenti dotati di una maggiore specificità per EGFR e MET, e i pazienti con NSCLC EGFR-mutato dovevano avere una resistenza documentata MET-driven”.

Prima coorte
Nella prima coorte, 46 pazienti adulti con NSCLC localmente avanzato o metastatico EGFR-mutate, T790M-negativo con amplificazione acquisita di MET (valutata con ibridazione in situ a fluorescenza - FISH, NGS o immunoistochimica - IHC) dopo ≥ 1 terapie con EGFR TKI di prima o di seconda generazione hanno ricevuto osimertinib 80 mg/die e 600 mg/die di savolitinib. L’età mediana era di 59 anni (range 41-92) e il 67% (n = 31) dei pazienti era di sesso femminile; dal momento che il 67% dei pazienti era in progressione dopo il primo EGFR-TKI, l’associazione è stata usata in seconda linea. L’endpoint primario di questa coorte, così come della seconda, era la sicurezza e la tollerabilità; gli endpoint secondari erano l’attività antitumorale — percentuale di risposta globale (ORR), durata della risposta (DOR) e tempo alla risposta, valutati mediante i criteri RECIST v1.1.

La ORR era del 52% (risposte parziali in tutti i casi); inoltre, la DOR mediana era di 7,1 mesi e il tempo alla risposta era di 43 giorni (range 40-43). Il 35% (n = 16) dei pazienti ha ottenuto la stabilizzazione della malattia.

Seconda coorte
Nella seconda coorte sono stati trattati con la stessa schedula 48 pazienti adulti con NSCLC localmente avanzato o metastatico EGFR-mutato, T790M-positivo con amplificazione acquisita di MET dopo un EGFR TKI, compreso osimertinib o un altro EGFR TKI di terza generazione). L’età mediana era di 59 anni (range 28-82) e il 56% (n = 27) dei pazienti era di sesso maschile. Il 27% di questi pazienti aveva ricevuto ≥ 3 precedenti terapie e solo uno era in progressione dopo un EGFR-TKI di prima linea. In questa coorte l’associazione osimertinib più savolitinib è stata valutata nel setting di terza linea.

Alla data del cutoff (Febbraio 2018), 43 pazienti con ≥ 1 valutazione radiologica post-basale erano eligibili per l’analisi di efficacia. La ORR era del 25% (12 risposte parziali), la DOR mediana era di 9,7 mesi e il tempo mediano alla risposta era di 46 giorni (range 43-51).

Tollerabilità accettabile
La maggior parte degli eventi avversi osservati con l’associazione nelle due coorti (corte 1 e 2) erano nausea (37%/52%), vomito (22%/38%), diarrea (30%/27%), fatigue (28%/25%), riduzione dell’appetito (28%/23%) e febbre (26%/21%). Nelle coorti 1 e 2, eventi avversi di grado ≥ 3 sono stati riportati dal 43% e del 23% dei pazienti, mentre quelli gravi dal 37% e dal 29% dei pazienti. Nella coorte 2, osimertinib è stato sospeso nel 21% dei casi, e savolitinib nel 10% dei casi.

"Globalmente, lo schema di associazione è stato ben tollerato, anche se i due farmaci hanno mostrato una maggiore tossicità rispetto al solo osimertinib, costringendo alcuni pazienti a interrompere la terapia" ha detto Sequist. "Stiamo comunque imparando a conoscere il profilo di tollerabilità dell’associazione osimertinib-savolitinib, e di conseguenza a migliorare la gestione di questi eventi avversi”.

Dopo l’inizio dello studio TATTON, osimertinib è stato approvato per il trattamento di prima linea di pazienti con NSCLC EGFR-mutato. A causa di ciò, solo un sottogruppo di pazienti ha ricevuto un trattamento di prima linea con osimertinib e ha sviluppato una resistenza MET-driven.

Il parere degli esperti
“I nostri dati suggeriscono che l’associazione a base di osimertinib e savolitinib potrebbe superare la resistenza MET-driven, ma certamente sono necessari ulteriori studi clinici per confermare l’efficacia di questa terapia,” ha detto Sequist concludendo la sua presentazione. "Il nuovo studio in corso di fase II SAVANNAH esplorerà questa combinazione nei casi in progressione dopo osimertinib e MET-positivi".

Commentando questi dati, Alice T. Shaw, del Massachusetts General Hospital, Boston, ha detto che osimertinib più savolitinib "sono un’associazione altamente attiva e ben tollerata per i pazienti in cui l’amplificazione di MET è il meccanismo di resistenza dopo una terapia con inibitori di EGFR. Abbiamo screenato di routine i pazienti per anni alla ricerca dell’amplificazione di MET; finalmente i risultati dell’associazione osimertinib più savolitinib sono clinicamente rilevanti".

Roy S. Herbst, dello Yale Cancer Center, Connecticut, ha detto che questi risultati sono convincenti e che l’associazione è utile per la malattia refrattaria ed è "pronta per il suo ingresso in clinica." Concludendo, anche Herbst ha sottolineato la necessità di eseguire studi randomizzati per confermare questi risultati e per definire meglio i criteri di selezione dei pazienti.

Bibliografia
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•    Sequist LV, Lee JS, Jan, J-Y, et al. TATTON Phase Ib expansion cohort: osimertinib plus savolitinib for patients (pts) with EGFR-mutant, MET-amplified NSCLC after progression on prior third-generation epidermal growth factor receptor (EGFR) tyrosine kinase inhibitor (TKI). Presented at: 2019 AACR Annual Meeting; March 29 to April 3, 2019; Atlanta, GA. Abstract CT033.
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