Un PARP inibitore può migliorare i risultati dell'immunoterapia nei tumori ovarici ricorrenti?

La combinazione di niraparib e pembrolizumab è stata ben tollerata e ha mostrato una promettente attività antitumorale in pazienti con carcinoma ovarico ricorrente. E' quanto emerge da uno studio di fase I/II pubblicati su JAMA Oncology. La combinazione è risultata attiva in diversi sottogruppi e i ricercatori affermano che richiederà ulteriori indagini.



"Modelli preclinici, compresi quelli per il carcinoma ovarico, hanno dimostrato un effetto antitumorale sinergico tra i farmaci della classe del niraparib e gli anti-PD-1 indipendentemente dallo stato di mutazione BRCA o dall'espressione di PD-L1", hanno scritto gli autori dello studio guidati da Panagiotis A. Konstantinopoulos, del Dana-Farber Cancer Institute di Boston. Questa sinergia potrebbe coinvolgere diversi meccanismi, inclusa la capacità degli inibitori di PARP di regolare l'espressione del PD-L1.

Il trial ha arruolato nove pazienti in una porzione di fase I e 53 pazienti in una coorte di fase II, tutte con carcinoma ovarico ricorrente, indipendentemente dallo stato di mutazione BRCA; 60 pazienti erano disponibili per l'analisi finale dell'efficacia. L'età media era di 60 anni e la maggior parte delle pazienti aveva un ECOG performance status di 0 (71%). Il numero medio delle linee terapeutiche precedenti era di 3, e il 63% in precedenza aveva ricevuto bevacizumab.

Dopo un follow-up mediano di 12,4 mesi, il tasso di risposta oggettiva confermata della coorte completa era del 18%; ci sono state 8 risposte parziali, e 28 pazienti avevano una malattia stabile, per un tasso di controllo della malattia del 65%. Venti pazienti hanno avuto una malattia progressiva. La durata mediana della risposta non è stata ancora raggiunta nello studio; 8 pazienti hanno avuto una risposta che durava più di 6 mesi, e 4 hanno ottenuto una risposta che durava più di 9 mesi.

Un'analisi dei sottogruppi ha trovato che la terapia combinata ha mostrato attività indipendentemente dallo stato di mutazione BRCA o dallo stato di deficit di ricombinazione omologo (HRD), con tassi di risposta oggettivi simili per tutte le popolazioni definite da biomarcatori. "Anche se abbiamo notato che i pazienti con meno linee di terapia avevano tassi di risposta più elevati rispetto a quelli con 3 o più linee precedenti, gli intervalli di confidenza si sono sovrapposti", hanno sottolineato gli autori. "I tassi di risposta erano simili indipendentemente dalla terapia a base di platino o dal precedente trattamento con bevacizumab".

La sopravvivenza mediana libera da progressione (PFS) era di 3,4 mesi. Il tasso di PFS a 6 mesi era del 31%, e a 12 mesi il tasso era del 12%. I dati di sopravvivenza complessiva non erano ancora maturi.

Gli eventi avversi correlati al trattamento più comuni sono stati la fatica (53%), la nausea (42%) e l'anemia (36%). Per gli eventi avversi correlati al trattamento di grado 3 o superiore, l'anemia (21%) e la trombocitopenia (9%) sono stati i più frequenti; non ci sono stati decessi di pazienti correlati al trattamento, né ci sono stati casi di sindrome mielodisplastica o leucemia mieloide acuta. Un totale di 10 pazienti (19%) hanno sperimentato eventi avversi correlati al trattamento, con solo 3 pazienti con un grado 3 o superiore.

"Questo studio ha dimostrato che il trattamento combinato di niraparib e di un anticorpo anti-PD-1 sembra essere ben tollerato e potenzialmente fornisce attività clinica per contrazione tumorale e stabilizzazione della malattia in pazienti con carcinoma ovarico ricorrente", hanno concluso gli autori.

In un editoriale di accompagnamento, Kunle Odunsi, del Roswell Park Comprehensive Cancer Center di Buffalo, e Tanja Pejovic, dell'Oregon Health & Science University di Portland, hanno scritto che i risultati sono promettenti e la combinazione potrebbe offrire "benefici clinici che potrebbero essere superiori all'attuale standard di cura a base di chemioterapia e ad entrambi i farmaci usati singolarmente ".

Hanno notato, tuttavia, che i piccoli numeri dello studio limitano l'interpretazione delle analisi dei sottogruppi, in particolare per quanto riguarda le varie combinazioni di BRCA e HRD. "Sono necessari studi clinici randomizzati di conferma più ampi che utilizzino pannelli di biomarcatori integrati che consentano l'identificazione dei pazienti più propensi a rispondere", hanno scritto.

Panagiotis A. Konstantinopoulos, Steven Waggoner, Gregory A. Single-Arm Phases 1 and 2 Trial of Niraparib in Combination With Pembrolizumab in Patients With Recurrent Platinum-Resistant Ovarian Carcinoma JAMA Oncol. 2019; doi: 10.1001/jamaoncol.2019.1048
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