Uridina triacetato riduce i decessi da overdose di 5-fluorouracile

Il primo e ad oggi unico antidoto disponibile per il trattamento dell'overdose da fluorouracile o capecitabina, uridina triacetato, sembra essere un trattamento di emergenza salvavita sicuro ed efficace. Lo evidenziano i risultati di uno studio presentato al Gastrointestinal Cancers Symposium (GICS) di San Francisco, studio nel quale il farmaco ha mostrato di aumentare le possibilità di recupero da una tossicità grave e a rapida insorgenza dopo un'infusione di 5-fluorouracile (5-FU) o un'overdose di 5-FU.

Il primo e ad oggi unico antidoto disponibile per il trattamento dell’overdose da fluorouracile o capecitabina, uridina triacetato, sembra essere un trattamento di emergenza salvavita sicuro ed efficace. Lo evidenziano i risultati di uno studio presentato al Gastrointestinal Cancers Symposium (GICS) di San Francisco, studio nel quale il farmaco ha mostrato di aumentare le possibilità di recupero da una tossicità grave e a rapida insorgenza dopo un’infusione di 5-fluorouracile (5-FU) o un’overdose di 5-FU.

"Storicamente, i pazienti in cui c’è stata una sovraesposizione a 5-FU o che sono suscettibili di gravi effetti collaterali in seguito all’infusione di questo chemioterapico hanno una mortalità superiore al 95%" ha detto il primo firmatario dello studio, Wen Wee Ma, MD, del Roswell Park Cancer Institute di Buffalo (New York) in un’intervista. "Nei pazienti di questo studio è stata del 4%, quindi il trattamento ha diminuito notevolmente la mortalità" ha aggiunto il ricercatore.

"Un terzo dei partecipanti ha recuperato abbastanza da poter riprendere la chemioterapia nel giro di 30 giorni. Pertanto, questo farmaco rappresenta uno strumento significativo per la gestione dei pazienti” ha ribadito poi l’oncologo.

Sia 5-FU sia capecitabina, un profarmaco orale che viene convertito in 5-FU nel corpo, sono ampiamente utilizzati come antitumorali. Si stima che circa 275.000 pazienti siano trattati con 5-FU da solo o in combinazione con altri agenti. Di questi, meno del 10% manifesterà tossicità gravi, di grado da 3 a 5.

"In oncologia, 5-FU e capecitabina sono farmaci usati comunemente ed è previsto che i pazienti avranno alcuni effetti collaterali. Tuttavia, alcuni hanno effetti collaterali imprevisti, per esempio eventi cardiaci, eventi gastrointestinali gravi o coma, e di norma si danno loro terapie di supporto” ha spiegato Ma.

"Questo farmaco arriva al momento giusto, perché ci sono sempre più pazienti in terapia con 5-FU. Anche se in percentuale non sono molti, circa 1300 pazienti muoiono a causa degli effetti collaterali, per cui uridina tricaetato può salvare vite umane" ha sottolineato lo specialista.

Uridina triacetato è stata approvata dalla Food and Drug Administration nel dicembre 2015 per il trattamento di emergenza di adulti e bambini a cui sia stata somministrata una dose eccessiva involontaria di 5-FU o capecitabina. La molecola agisce competendo con FUTP, un intermedio intracellulare citotossico del 5-FU, prevenendo la morte cellulare e la tossicità clinica dose-limitante. Tuttavia, l’antidoto non interferisce con i meccanismi antitumorali primari del 5-FU.

Il 5-FU viene tipicamente somministrato mediante pompa per infusione a un dosaggio vicino alla dose massima tollerata. Gli effetti avversi attesi comprendono mielosoppressione, diarrea, nausea, vomito e mucosite. Un sovradosaggio è causato nella maggior parte dei casi da un malfunzionamento della pompa di infusione o un errore di calcolo della dose e può provocare mielosoppressione grave, emorragia gastrointestinale, shock settico, insufficienza multiorgano, complicanze cardiache e neurologiche, fino ad arrivare al decesso del paziente.

Inoltre, alcuni pazienti sono più sensibili a tossicità gravi, come quelli con un deficit di diidropirimidina deidrogenasi (DPD), un enzima coinvolto nella degradazione del 5-FU e della capecitabina. Tuttavia, indipendentemente dallo stato di DPD, alcuni pazienti possono manifestare una tossicità grave a insorgenza rapida anche durante l'infusione di 5-FU, come l'encefalopatia o la cardiotossicità.

Uridina triacetato deve essere usata nei pazienti che sviluppano alcune tossicità gravi o potenzialmente letali nelle 96 ore successive alla chemioterapia con 5-FU o capecitabina. Invece, il farmaco non è raccomandato per il trattamento non di emergenza delle reazioni avverse correlate a questi agenti. La sicurezza e l'efficacia del farmaco somministrato dopo 96 ore dalla fine della chemioterapia con 5-FU o capecitabina non sono state stabilite.

Nello studio presentato al GICS, Ma e gli altri autori hanno arruolato 135 pazienti a rischio elevato di tossicità da 5-FU dovuta a sovradosaggio o ingestione accidentale di capecitabina (11 pazienti) o deficit di DPD e/o che avevano mostrato una rapida insorgenza di tossicità gravi (24 pazienti) e li hanno trattati con uridina triacetato 10 g in granuli ogni 6 ore per 20 dosi fino a 96 ore dopo il termine della terapia con 5-FU. 

Gli endpoint clinici comprendevano la sopravvivenza, il tempo necessario per la ripresa della chemioterapia e la sicurezza.

Quasi tutti i pazienti trattati con uridina triacetato erano vivi dopo un mese o avevano ricominciato a fare la chemioterapia entro 30 giorni.

Dei 135 pazienti trattati con triacetato uridina, 130 (il 96%) hanno recuperato pienamente nei 30 giorni successivi al  trattamento, con una rapida inversione della cardiotossicità (anomalie ECG, dolore al petto) e della neurotossicità (alterazione dello stato mentale, atassia).

Le cause più comuni di sovradosaggio del 5-FU sono risultate errori di programmazione (56%), un malfunzionamento della pompa (16%) e un dosaggio errato (5%), mentre cinque pazienti hanno ingerito capecitabina accidentalmente o per un tentativo di suicidio. In 33 casi, la causa del sovradosaggio non era nota.

Dei cinque pazienti (il 3,7%) deceduti a causa della tossicità di 5-FU, due sono stati trattati dopo la finestra temporale delle 96 ore.

In confronto, la mortalità dei controlli storici vittime di un sovradosaggio da 5-FU e trattati con le misure standard di supporto è stata dell’81%.

Inoltre, il 37,7% dei pazienti ha potuto riprendere la chemioterapia nel giro di 30 giorni dal sovradosaggio di 5-FU (mediana: 20 giorni), dato indicativo di un rapido recupero, osservano i ricercatori.

Gli eventi avversi attribuibili a uridina triacetato sono stati lievi e poco frequenti, e sono stati per lo più diarrea, nausea e vomito. Inoltre, l’incidenza della mucosite di grado 3-4 è stata bassa.

Ma WW, Saif WM, El-Rayes BF, et al. Clinical trial experience with uridine triacetate for 5-fluorouracil toxicity [abstract]. J Clin Oncol. 2016;34(suppl 4S; abstr 655).
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