Aggiungere l’anti-angiogenesi vatalanib alla chemioterapia con il regime FOLFOX nei pazienti con adenocarcinoma del colon-retto metastatico non serve a migliorare la sopravvivenza globale (OS) e aumenta solo di poco la sopravvivenza libera da progressione (PFS). È questo il deludente esito di due studi di fase III, CONFIRM 1 e CONFIRM 2, appena pubblicati sul Journal of Clinical Oncology, il primo condotto su pazienti non trattati in precedenza e il secondo su pazienti già sottoposti a una precedente chemioterapia. I due trial, fatto un po’ insolito per gli studi di tipo oncologico, hanno dato risultati sostanzialmente identici.

“Vista la non trascurabile tossicità aggiuntiva di vatalanib, questi risultati non avallano l’impiego in clinica di questo farmaco” scrivono Alberto Sobrero e Paolo Bruzzi, rispettivamente dell’Ospedale San Martino e dell’Istituto Nazionale per la Ricerca sul Cancro di Genova, nell’editoriale di commento ai due studi.

I dati essenzialmente identici dei due studi, travia, indicano che questo agente potrebbe essere utile in alcuni sottogruppi di pazienti, sui quali ora si potrebbero fare studi più approfonditi. Analisi post-hoc sia del CONFIRM 1 sia del CONFIRM 2, infatti, hanno evidenziato aumenti significativi della PFS (passata, per esempio, da 5,8 a 7,7 mesi nei pazienti naive) nei partecipanti con livelli elevati di lattico-deidrogenasi (LDH).

Vatalanib, noto anche con la sigla PTK787/ZK-222584 e sviluppato da Novartis e Bayer Schering, è un inibitore delle protein chinasi, attivo per via orale, che blocca l’angiogenesi andando a colpire tutti i recettori noti del fattore di crescita endoteliale vascolare (VEGF).

Lo studio CONFIRM 1 è stato condotto su 1.168 pazienti con adenocarcinoma del colon-retto metastatico naive alla chemioterapia, mentre CONFIRM 2 ha coinvolto 855 pazienti che avevano già effettuato una chemioterapia di prima linea a base di irinotecan e una fluoropirimidina. I partecipanti di entrambi i trial sono stati trattati con il regime FOLFOX (oxaliplatino, fluorouracile e leucovorina) ogni due settimane e vatalanib 1.250 mg o placebo una volta al giorno.

Sia gli autori degli studi sia i due editorialisti suggeriscono alcune possibili spiegazioni per i deludenti risultati ottenuti. “Una è la tossicità aggiuntiva del trattamento con vatalanib, che costringe a ridurre l’esposizione alla chemioterapia classica, e quindi la sua efficacia” spiega Sobrero.

Un’altra è l’emivita del farmaco, che si è scoperto essere relativamente breve (da 4 a 6 ore) dopo l’avvio degli studi CONFIRM. Per ovviare a questo inconveniente si potrebbe pensare a una somministrazione più frequente, ma Sobrero e Bruzzi fanno notare che uno studio uscito nel 2005 in cui si era impiegata una somministrazione bigiornaliera, aveva mostrato un aumento di tossicità.

Una terza possibilità è che il regime FOLFOX non sia il partner ideale per gli inibitori multichinasici come vatalanib. “A suffragare quest’ipotesi è anche il risultato negativo di tre studi di fase III in cui si è testato un altro inibitore delle tirosin chinasi, cediranib, dimostrando che anche questo agente è meno efficace di bevacizumab, in combinazione con il regime FOLFOX” aggiunge Sobrero. “Non sappiamo se si sarebbero ottenuti risultati migliori con FOLFIRI, che è l’altra chemioterapia standard impiegata nel tumore al colon metastatico”.

Autori e commentatori concordano infine sul fatto che qualunque ulteriore studio volto a testare l’efficacia di questo agente contro il tumore al colon dovrebbe focalizzarsi sulla possibile associazione sui livelli di LDH. “In realtà” commenta Sobrero “anche il beneficio evidenziato nel sottogruppo di pazienti con LDH elevati non è così elevato”. E nemmeno le due aziende sembrano però credere più di tanto alle potenzialità dell’inibitore in questo setting, tant’è vero che non hanno in programma ulteriori trial e hanno deciso di sospendere lo sviluppo di valdetanib per questa indicazione.

J.R. Hecht, et al. Randomized, Placebo-Controlled, Phase III Study of First-Line Oxaliplatin-Based Chemotherapy Plus PTK787/ZK 222584, an Oral Vascular Endothelial Growth Factor Receptor Inhibitor, in Patients With Metastatic Colorectal Adenocarcinoma. Published online before print April 4, 2011, doi: 10.1200/JCO.2010.29.4496.
leggi
http://jco.ascopubs.org/content/early/2011/04/04/JCO.2010.29.4496
Eric Van Cutsem, et al. Randomized, Placebo-Controlled, Phase III Study of Oxaliplatin, Fluorouracil, and Leucovorin With or Without PTK787/ZK 222584 in Patients With
Previously Treated Metastatic Colorectal Adenocarcinoma. Published online before print April 4, 2011, doi: 10.1200/JCO.2010.29.5436.
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http://jco.ascopubs.org/content/early/2011/04/04/JCO.2010.29.5436