Veliparib ha mostrato un’attività anti-tumorale paragonabile a quella di altri inibitori di PARP, ed è risultato sicuro e ben tollerato in pazienti con tumori con mutazioni di BRCA1 o BRCA2 in uno studio di fase 1 presentato al Breast Cancer Symposium, a San Francisco.

Studi precedenti hanno suggerito che gli inibitori di PARP sono trattamenti efficaci per i tumori con mutazioni di BRCA.

Nello studio presentato al simposio, gli autori hanno valutato come agente singolo veliparib - un potente inibitore orale di PARP-1 e PARP-2 - in pazienti con un cancro al seno triplo negativo o un carcinoma ovarico sieroso sia con BRCA mutato sia con BRCA wild-type.

L’obiettivo del lavoro era valutare preliminarmente l'efficacia del trattamento, nonché definire la dose massima tollerata, le tossicità dose-limitanti e le proprietà farmacocinetiche e farmacodinamiche.

Per questo gli autori hanno eseguito un trial di escalation del dosaggio secondo uno schema 3 + 3, con nove livelli di dose programmati. Il primo dosaggio testato è stato di 50 mg due volte al giorno, fino ad arrivare a 500 mg due volte al giorno. Il farmaco è stato somministrato continuativamente in cicli di 28 giorni.

L'analisi ha riguardato 98 pazienti, di cui 70 con mutazioni BRCA e 28 con BRCA wild-type. Ogni coorte è stata sottoposta a un’escalation del dosaggio separata. In entrambe, la dose massima somministrata è stata di 500 mg due volte al giorno e la dose massima tollerata - raccomandata per i successivi studi di fase II - di 400 mg due volte al giorno.

La risposta si è potuta valutare in 83 pazienti, di cui 14 con un tumore al seno BRCA-positivo, 35 con un carcinoma ovarico BRCA-positivo, 21 con un tumore al seno con BRCA wild-type e tre con un carcinoma ovarico con BRCA wild-type.

La percentuale di risposta complessiva (risposta complete più risposte parziali) è stata del 24% (14 su 59) tra tutte le pazienti con tumori BRCA-positivi, 29% (4 su 14) tra quelle con un cancro al seno BRCA-positivo, 4% (1 su 24) nelle pazienti con tumori con BRCA wild-type e 5% (1 su 21) tra quelle con un cancro al seno con BRCA wild-type.

La percentuale di risposta complessiva alla dose massima somministrata è stata del 37% (13 su 35) tra tutte le pazienti con tumori BRCA-positivi, 60% (3 su 5) tra quelle con un cancro al seno BRCA-positivo, 0% (0 su 5) nelle pazienti con tumori con BRCA wild-type e 0% (0 a 4) in quelle con un cancro al seno con BRCA wild-type.

Il tasso complessivo di beneficio clinico (risposte complete, risposte parziali e stabilizzazioni della malattia per più di 6 mesi) è stato del 56% (33 su 59) nelle pazienti con tumori BRCA-positivi, 57% (8 su 14) in quelle con con un cancro al seno BRCA-positivo, 17% (4 su 24) nelle pazienti con tumori con BRCA wild-type e 19% (4 su 21) in quelle con un cancro al seno con BRCA wild-type.

Il tasso di beneficio clinico osservato con la dose massima somministrata è stato rispettivamente del 63% (22 su 35), 80% (4 su 5), 0% (0 su 5) e 0% (0 su 4).

"Ci sono prove che veliparib abbia un’attività anti-tumorale paragonabile a quella di altri inibitori PARP nella popolazione di pazienti BRCA-positiva" ha detto la Pahuja, aggiungendo che lo studio suggerisce la presenza di una relazione dose-risposta e di una minore attività nella popolazione con BRCA wild-type, anche se è emersa un’evidenza di beneficio in un piccolo numero di pazienti. “Gli studi in corso aiuteranno a identificare i possibili meccanismi di sensibilità e resistenza” ha concluso la ricercatrice.

S. Pahuja, et al. Outcome of BRCA 1/2-mutated and triple-negative, BRCA wild type breast cancer patients in a phase I study of single-agent veliparib. J Clin Oncol. 2014;32(suppl 26; abstr 135).

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