Contrariamente a quanto accade nei pazienti affetti da melanoma portatori della mutazione V600 del gene BRAF, vemurafenib in monoterapia non ha mostrato un’attività clinica significativa nei pazienti con tumore del colon-retto portatori di questa stessa mutazione in uno studio multicentrico appena pubblicato online sul Journal of Clinical Oncology

La mutazione BRAF V600E, spiegano gli autori, è presente nel 5-'8% dei pazienti con carcinoma del colon-retto metastatico, rappresenta circa il 95% delle mutazioni attivanti di BRAF in questo tumore ed è associata a una prognosi sfavorevole.

Studi preclinici su linee cellulari di carcinoma del colon-retto con BRAF mutato avevano suggerito che vemurafenib potesse essere attivo anche contro il carcinoma del colon-retto, oltre che sul melanoma con la mutazione BRAF V600, in quanto il farmaco aveva portato a un arresto della crescita e inibito la trasduzione del segnale attraverso il pathway di MAPK.

Per approfondire e cercare una conferma a queste prime evidenze di attività, gli autori dello studio, guidati da Scott Kopetz, dell’MD Anderson Cancer Center di Houston, hanno provato a valutare l’attività di vemurafenib in un piccolo gruppo di pazienti con carcinoma del colon-retto metastatico portatori della mutazione BRAF V600

In tutto, Kopetz e i colleghi hanno arruolato 21 pazienti con carcinoma del colon-retto (20 con un tumore al colon e uno con un tumore al retto) metastatico positivo alla mutazione BRAF V600. Di questi, 20 erano già stati sottoposti almeno una volta a un regime chemioterapico per la malattia metastatica. Tutti i partecipanti sono stati trattati con vemurafenib 960 mg per via orale due volte al giorno.

Dei 21 pazienti trattati, uno ha ottenuto una risposta parziale confermata (5%; IC al 95% 1-24) e sette hanno raggiunto una stabilizzazione della malattia. La sopravvivenza libera da progressione mediana è stata di 2,1 mesi.

Sul fronte della sicurezza, le tossicità più comuni di qualsiasi grado manifestatesi durante il trattamento sono state stanchezza, iperglicemia, proteinuria e diarrea. Non ci sono state tossicità di grado 4 e le tossicità più comuni di grado 3 o superiore sono state il carcinoma squamocellulare cutaneo, l’iperbilirubinemia, il rash, l’iponatriemia, la fatigue, la diarrea e l’artralgia.

Al contrario di quanto ci si aspettava, la frequenza allelica delle mutazioni concomitanti di KRAS e NRAS (misurata nei tumori di un sottogruppo di pazienti) è risultata bassa ed è sembrata alla base della resistenza acquisita in xenotrapianti derivati da pazienti sensibili a vemurafenib.

Studi preclinici, spiegano Kopetz e i colleghi nella discussione, portano a pensare che nel carcinoma del colon-retto, a differenza di quanto accade nel melanoma, l’inibizione di BRAF con un solo agente porti a un’inibizione insufficiente del pathway di MAPK. 

Per questo, si stanno studiando in diversi trial clinici combinazioni di vemurafenib e inibitori dell’EGFR e si sono ottenuti risultati preliminari promettenti aggiungendo panitumumab a vemurafenib e, in uno studio randomizzato tuttora in corso, con la combinazione di cetuximab e irinotecan, con o senza vemurafenib.

Alessandra Terzaghi

S. Kopetz, et al. Phase II pilot study of vemurafenib in patients with metastatic BRAF-mutated colorectal cancer. J Clin Oncol. 2015; doi: 10.1200/JCO.2015.63.2497.
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