L’anti-melanoma vemurafenib potrebbe rappresentare una nuova opzione terapeutica per un sottogruppo di pazienti con carcinoma papillare della tiroide metastatico o non operabile, resistente alla terapia con iodio radioattivo. A suggerirlo sono i risultati di uno studio multicentrico di fase II appena presentato allo European Cancer Congress, ad Amstedam, condotto su pazienti con un carcinoma papillare della tiroide con il gene BRAFV600E mutato, sia naïve agli inibitori della tirosin-chinasi (TKI) sia già trattati con TKI, nei quali vemurafenib ha dimostrato una promettente attività antitumorale. La risposta, inoltre, è stata migliore nei pazienti naive che non in quelli già esposti a TKI.


Vemurafenib è un inibitore selettivo della chinasi avente come bersaglio la proteina BRAF mutata, e diretto in particolare contro tumori con la mutazione V600E del gene BRAF. Circa la metà dei pazienti con questo tipo di tumore è portatrice di mutazioni attivanti BRAFV600E, la cui presenza è un indicatore di prognosi sfavorevole.


Vemurafenib è stato approvato sia dall’Fda (nell’agosto 2011) sia dall’Ema (nell’agosto dell’anno successivo) per il trattamento dei pazienti con melanoma metastatico portatori della mutazione BRAF V600E ed è stato il primo farmaco approvato per il trattamento di tumori con BRAF mutato. Gli autori dello studio presentato al congresso, un team statunitense guidato da Marcia Brose, dell’Abramson Cancer Center della University of Pennsylvania, hanno quindi ipotizzato che vemurafenib potesse essere di beneficio anche per i pazienti con un cancro papillare della tiroide portatori di questa stessa mutazione.


In fase I il farmaco ha mostrato una risposta o una stabilizzazione della malattia in tre pazienti con carcinoma papillare della tiroide con BRAF V600E mutato. Incoraggiati dal risultato, i ricercatori sono passati alla fase II.


L'endpoint primario dello studio era il miglior tasso di risposta complessiva (BORR) in base ai criteri RECIST nel braccio dei pazienti naïve ai TKI. Gli endpoint secondari erano il BORR nel braccio dei pazienti pretrattati e la sopravvivenza libera da progressione (PFS) e la sopravvivenza globale (OS) in entrambi i bracci di trattamento.


Il trial ha coinvolto 51 pazienti, reclutati in 10 centri tra il giugno 2011 e il gennaio 2013. I partecipanti avevano un cancro papillare della tiroide in progressione, dimostratosi refrattario allo iodio radioattivo ed erano positivi alla mutazione BRAF V600E. In generale, avevano un ECOG performance status pari a 0 o 1 e poco più della metà (il 53 %) aveva 65 anni.


Inoltre, circa la metà (26 pazienti) non aveva mai preso TKI, mentre la parte restante era già stata trattata con questi farmaci. Tutti i partecipanti avevano subito in precedenza un intervento chirurgico ed erano stati già trattati con lo iodio radiottivo. Tre pazienti (il 12 %) del gruppo dei naive e sette (il 28%) del gruppo dei pretrattati con TKI avevano già fatto anche una chemioterapia e 21 (l’84%) del secondo gruppo erano già stati trattati con sorafenib .


Entrambi i gruppi sono stati trattati con vemurafenib 960 mg per via orale due volte al giorno e sono stati controllati per valutare la risposta tumorale ogni 8 settimane.


L'analisi dell'endpoint primario è stata effettuata, secondo protocollo, 6 mesi dopo l’arruolamento dell’ultimo paziente. L' analisi ha dimostrato un BORR del 35% tra i pazienti naïve ai TKI e del 26% in quelli già trattati con questi farmaci; tutte risposte parziali.


La percentuale di beneficio clinico (definita dalla somma delle risposte complete, di quelle parziali e delle stabilizzazioni della malattia a 6 mesi) è stata rispettivamente del 58% e 36%.


La PFS mediana al momento del cutoff dei dati per l'analisi è risultata di 15,6 mesi (IC al 95% 11,2 , NR ) nel primo gruppo e 6,8 mesi (IC al 95% 5,38 , NR ) nel secondo e, rispettivamente, sette e 11 pazienti hanno interrotto il trattamento a causa della progressione della malattia.


Il profilo di tossicità complessiva è risultato sovrapponibile a quello osservato trattando con vemurafenib i pazienti affetti da melanoma, tranne che per una maggiore incidenza di calo ponderale, disgeusia, anemia, aumento della creatinina  e anomalie dei test di funzionalità epatica. Gli eventi avversi più comuni sono stati eruzioni cutanee, affaticamento, perdita di peso e aumento della bilirubina.


In questo studio, concludono quindi gli autori, vemurafenib ha mostrato un’attività antitumorale in pazienti con un carcinoma papillare della tiroide con la mutazione BRAFV600E, sia naive al trattamento con TKI sia già pretrattati con TKI, refrattario allo iodio radioattivo e in progressione. 


I risultati, aggiungono i ricercatori, in particolare la tollerabilità del trattamento e la PFS mediana di 15,6 mesi nei pazienti naive al trattamento con TKI, dimostrano come vemurafenib possa essere un nuovo trattamento per il tumore papillare della tiroide che merita di essere studiato più a fondo.


M.S. Brose, et al. An open-label, multi-center phase 2 study of the BRAF inhibitor vemurafenib in patients with metastatic or unresectable papillary thyroid cancer (ptc) positive for the BRAF V600 mutation and resistant to radioactive iodine (nct01286753, no25530). ECC 2013; abstract 28.
http://eccamsterdam2013.ecco-org.eu/Scientific-Programme/Abstract-search.aspx#