L’aggiunta dell’inibitore della proteina antiapoptotica BCL-2 a rituximab ha dato risultati molto promettenti nel trattamento della leucemia linfocitica cronica recidivante o refrattaria in uno studio di fase Ib presentato a Vienna in occasione del congresso della European Society of Hematology (EHA).

Il trattamento con questa combinazione ha portato a ottenere una risposta obiettiva nell’84% dei partecipanti al trial, ha riferito il primo autore dello studio, Andrew W. Roberts, del Royal Melbourne Hospital e del Walter and Eliza Hall Institute of Medical Research, presentando i dati.

Particolarmente degna di nota, ha sottolineato lo specialista, la percentuale di risposta completa. Su 49 pazienti, ha detto Roberts, 20 (il 41%) hanno ottenuto una risposta completa o una risposta incompleta con un recupero midollare incompleto secondo la valutazione standard e 13 (il 27%) hanno ottenuto una risposta completa senza alcuna evidenza di malattia residua alla citometria a flusso.

Inoltre, sei pazienti sono stati selezionati per sospendere venetoclax dopo aver ottenuto una risposta completa e, ad oggi, solo uno ha avuto una recidiva dopo 24 mesi senza terapia.

Non solo i pazienti hanno potuto sospendere il trattamento continuando a mantenere una risposta completa, ma le risposte hanno mostrato la stessa frequenza in tutte le classi di anomalie citogenetiche e molecolari, ha osservato il ricercatore.

"Il progresso maggiore rappresentato da questo farmaco si ha in quei pazienti che attualmente hanno una prognosi molto sfavorevole con tutti gli altri farmaci attualmente disponibili" ha detto Roberts in conferenza stampa.

"Questo è un importante passo avanti nella ricerca di regimi senza chemioterapia in questi pazienti anziani e vulnerabili" ha detto il moderatore della conferenza stampa, Anton Hagenbeek, dello University Medical Center di Utrecht, nei Paesi Bassi.

“La profondità delle risposte ottenute con questa terapia è impressionante” ha sottolineato poi Roberts. “Abbiamo ottenuto percentuali elevate di risposta anche con ibrutinib e rituximab combinati con idelalisib più rituximab, ma le percentuali di risposte complete osservate con questi regimi sono considerevolmente più basse” ha aggiunto. 

"Venetoclax è uno degli agenti più interessanti in fase di sviluppo per la leucemia linfatica cronica", ha commentato Paul Barr, dello University of Rochester Medical Center di New York. "È molto attivo e la profondità della risposta fa pensare che in alcuni pazienti potremmo interrompere la terapia, piuttosto che continuare fino alla progressione. Tuttavia” ha avvertito l’esperto “bisogna aspettare e vedere i dati di sopravvivenza libera da progressione per capire meglio quale sia la sua efficacia".

Allo studio presentato al congresso hanno preso parte pazienti che avevano un’età mediana di 68 anni (range 50-88 anni), già sottoposti in precedenza a una mediana di due linee di terapia (range 1-5). I partecipanti iniziato il trattamento con venetoclax in compresse alla dose di 20 o 50 mg/die, aumentata settimanalmente fino ad arrivare a dosaggi finali da 200 mg a 600 mg. Dopo la fase di lead-in settimanale, sono quindi stati aggiunti sei cicli di rituximab una volta al mese, prima alla dose di 375 mg/m2 e poi alla dose di 500 mg/m2.

Sul fronte della sicurezza, gli eventi avversi di grado 3 o 4 verificatisi in più del 10% dei pazienti sono stati neutropenia (51%), trombocitopenia (16%) e anemia (14%). Inoltre, durante il trattamento c’è stato un caso di sindrome da lisi tumorale che ha portato a un decesso precoce del paziente. D conseguenza, lo studio è stato riprogettato e ora si sta utilizzando un dosaggio iniziale più basso, ha riferito Roberts. "Questo problema è stato eliminato. Al di là di questo, si ha un po’ di neutropenia, che però è molto maneggevole" ha detto l’autore.

Ad Hagenbeek che gli chiedeva se pensava d’ora in avanti di trattare i suoi pazienti con questo approccio, Roberts ha risposto che “è troppo presto per dirlo”.

Sviluppato da AbbVie in collaborazione con Genentech, venetoclax è attualmente in fase di valutazione in pazienti meno pesantemente pretrattati ed è in corso uno studio di fase III in cui si sta confrontando la combinazione di venetoclax e rituximab con la chemioterapia standard a base di bendamustina più rituximab.

Il futuro del farmaco sembra essere roseo. Questa, quanto meno, è la previsione degli analisti di Bloomberg, che hanno appena incluso venetoclax in un’ideale top ten degli agenti da approvare nel 2015 e che negli anni successivi, a loro parere, raggiungeranno il maggior successo commerciale.

Nel maggio scorso, inoltre, la Food and Drug Administration (Fda) ha concesso all’anti- BCL-2 lo status di ‘terapia fortemente innovativa’ (che prevede un iter regolatorio accelerato) per la leucemia linfatica cronica recidivante o refrattaria e con la delezione 17p.

Abbvie e Genentech, dal canto loro, hanno in programma di presentare la domanda di approvazione del farmaco all’Fda e all'Agenzia europea per i medicinali (Ema) prima della fine del 2015.

Alessandra Terzaghi

A.W. Roberts, et al. Venetoclax (ABT-199/GDC-0199) combined with rituximab induces deep responses in patients with relapsed/refractory chronic lymphocytic leukemia. EHA 2015; S431.
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