Venetoclax pił citarabina ottiene maggiori tassi di risposta completa nei pazienti pił anziani con leucemia mieloide acuta

Due terzi dei pazienti pił anziani affetti da leucemia mieloide acuta (LMA) hanno ottenuto risposte complete con la combinazione di venetoclax, inibitore della proteina anti-apoptotica BCL-2, e citarabina (AraC), agente chemioterapico antineoplastico, stando ai risultati di uno studio di fase I/II presentati al meeting annuale ASH 2017, ad Atlanta.

Due terzi dei pazienti più anziani affetti da leucemia mieloide acuta (LMA) hanno ottenuto risposte complete con la combinazione di venetoclax, inibitore della proteina anti-apoptotica BCL-2, e citarabina (AraC), agente chemioterapico antineoplastico, stando ai risultati di uno studio di fase I/II presentati al meeting annuale ASH 2017, ad Atlanta, e poi pubblicati su "Blood".

La combinazione ha portato alla risposta completa (RC) o alla RC con recupero incompleto della conta ematica (RCi) in 38 pazienti su 61 (62%) trattati con la dose raccomandata di venetoclax. Un ulteriore paziente ha avuto una risposta parziale (RP). Nel sottogruppo di pazienti con stato di malattia a rischio intermedio, la combinazione ha prodotto un tasso di risposta completo del 76%.

Analisi di sottogruppo aggiuntive hanno mostrato alti tassi di risposta in pazienti con avversi fattori di rischio, con e senza trattamento pregresso con agenti ipometilanti o LMA secondaria.

«Dopo più di un anno di follow-up, la sopravvivenza globale (OS) mediana osservata era di 11,4 mesi e circa il 50% dei pazienti era vivo a un anno» ha detto Andrew Wei, ricercatore di ematologia presso la Monash University a Melbourne (Australia).

«Anche se si tratta di un piccolo set di dati, alcuni sottotipi molecolari sembrano essere particolarmente reattivi e sono in corso indagini su potenziali meccanismi» ha aggiunto. Sulla base dell'attività dimostrata nello studio, inoltre, è iniziato l’arruolamento in uno studio registrativo di fase III, ha sottolineato.

Tasso di risposta completa superiore al 60% nell’intera coorte
Molti pazienti più anziani con LMA ricevono solo cure palliative. Per i pazienti che non possono tollerare una terapia intensiva, l'AraC a basse dosi porta a un basso tasso di risposta e poche risposte durature, ha detto Wei.

Venetoclax ha dimostrato attività come agente singolo nella LMA e i dati provenienti da uno studio di espansione della dose hanno mostrato un'alta percentuale di risposta completa con una tossicità accettabile nei pazienti più anziani trattati con venetoclax e AraC a basso dosaggio. Questi risultati aggiornati rappresentano un follow-up a lungo termine e un numero maggiore di pazienti trattati con venetoclax 600 mg e AraC 20 mg/m2.

I 61 pazienti inclusi nell'analisi avevano un'età media di 74 anni e 37 (61%) avevano una citogenetica a rischio intermedio. Wei ha detto che 27 (44%) pazienti avevano una LMA secondaria e 17 (28%) pazienti aveva avuto una precedente esposizione ad agenti ipometilanti.

L'intera coorte ha avuto un tasso di risposta completo del 62%. Analisi di sottogruppi selezionati hanno mostrato risposte complete (RC + RCi) nel 76% dei pazienti con stato di rischio intermedio (n = 37), 47% in quelli con citogenetica avversa (n = 19).

La percentuale di risposta completa è stata del 66% in pazienti senza precedente esposizione ad agenti ipometilanti (44%), 53% dei pazienti con precedente esposizione ad agenti ipometilanti (n = 17) e 52% nei pazienti con LMA secondaria (n = 27). Wei ha aggiunto che il tempo medio di risposta è stato di 1 mese e il tempo mediano per la migliore risposta di 2,6 mesi.

La coorte ha avuto una sopravvivenza a 12 mesi del 45,9%. La durata mediana della risposta completa è stata di 13,2 mesi. Un'analisi della durata della risposta e della sopravvivenza ha mostrato che i pazienti che avevano raggiunto la RC non avevano ancora raggiunto l’OS mediana, rispetto a 11,7 mesi per i pazienti che avevano raggiunto RCi e 3,8 mesi per i pazienti che non rispondevano.

La sopravvivenza a 12 mesi è stata del 100% per il sottogruppo RC, del 49,2% per il sottogruppo RCi e del 4,8% per i non responders. Il numero medio di cicli di trattamento era 15 per i pazienti che hanno raggiunto RC, 7,5 per i pazienti con RCi e 2 per il sottogruppo non responsivo.

Lo stato citogenetico e il profilo molecolare hanno influenzato la sopravvivenza. I pazienti con citogenetica a rischio intermedio avevano una OS mediana di 15,7 mesi, che è scesa a 5,7 mesi per i pazienti con citogenetica avversa. Dati per sottogruppi molecolari selezionati hanno mostrato che la sopravvivenza mediana doveva ancora essere raggiunta per 7 pazienti con mutazione NPM1 e 3 con mutazione CEBPA biallelica.

La sopravvivenza è diminuita a 11,4 mesi per i pazienti con mutazione dello spliceosoma della cromatina (n = 22). Venti pazienti con mutazione TP53 o aneuploidia hanno avuto una sopravvivenza mediana di 6,5 mesi.

L’influenza delle mutazioni in FTL3 e IDH1/2
Lo studio ha anche fornito informazioni sull'influenza delle mutazioni in FLT3 e IDH1/2, che sono ricorrenti nella LMA. Sebbene non siano mutazioni driver, potrebbero avere un significato prognostico per le terapie disponibili, ha rilevato Wei. La durata mediana della risposta o della sopravvivenza doveva ancora essere raggiunta in 3 pazienti senza mutazione FLT3 e in 4 con la mutazione. Tutti e 7 i pazienti hanno raggiunto una risposta completa.

La risposta e la sopravvivenza differivano in base allo stato dello spliceosoma cromosomico FLT3. Tra i 15 pazienti FLT3-negativi, il tasso di risposta obiettiva (ORR) era dell'80% e la durata mediana della risposta era di 8,3 mesi. L’OS era di 16,9 mesi. Sette pazienti che erano positivi a FLT3 avevano un ORR del 43%, una durata della risposta di 5,2 mesi e una sopravvivenza mediana di 6,5 mesi.

Tra i 6 pazienti con mutazione IDH1 e i 6 con mutazione IDH2, l'ORR era del 71%, la durata mediana della risposta non era ancora stata raggiunta e l'OS mediana era di 13,6 mesi.

La coorte ha avuto un tempo mediano di terapia con venetoclax di 4,9 mesi. Quarantacinque pazienti (74%) hanno sospeso il trattamento al momento dell'analisi. Dodici lo hanno interrotto a causa della progressione della malattia, 4 a causa di eventi avversi (AE) correlati alla progressione e 8 a causa di AE non correlati alla progressione.

I più comuni AE emergenti dal trattamento (TEAE) di ogni grado sono stati nausea (74%), ipopotassiemia (48%), fatigue (46%), diarrea (46%), diminuzione dell'appetito (41%), costipazione (38%), neutropenia febbrile (36%), ipomagnesiemia (34%) e vomito (33%).

I TEAE più comuni di grado =/> 3 sono stati neutropenia febbrile (36%), ipopotassiemia (16%), polmonite (15%), progressione della LMA (13%), ipofosfatemia (13%), ipertensione (11%) e sepsi (10 %).

A.Z.

Riferimento bibliografico:
Weis A, Strickland SA, Roboz GJ, et al. Phase 1/2 study of venetoclax with low-dose cytarabine in treatment-naive, elderly patients with acute myeloid leukemia unfit for intensive chemotherapy: 1-year outcomes. Presented at: American Society of Hematology 59th Annual meeting; December 9-12, 2017; Atlanta, GA. Abstract 890. Published in: Blood, 2017; 130 (Suppl 1):890.
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