In uno studio di fase II, appena presentato alla European Lung Cancer Conference (ELCC), a Ginevra, sottoporre i pazienti colpiti da cancro al polmone non a piccole cellule (Nsclc) al test per l’espressione del recettore del folato ha aiutato a stabilire quali fossero quelli con le maggiori probabilità di beneficiare del trattamento con l’agente sperimentale vintafolide (EC145), un potente chemioterapico coniugato con il folato.

Tra i 14 pazienti con un’elevata espressione del recettore del folato, la metà ha completato quattro o più cicli di terapia e una percentuale simile ha ottenuto un controllo della malattia per almeno 8 settimane. La sopravvivenza mediana globale è stata di quasi un anno.

Presentando i dati al congresso, Martin J. Edelman, della University of Maryland di Baltimora ha detto che il  trattamento con vintafolide ha portato a un beneficio clinico in una percentuale significativa di pazienti con una bassa tossicità.

L’autore ha inoltre aggiunto che il test sull’espressione del recettore del folato può essere utilizzato come metodo non invasivo per identificare i pazienti i cui tumori esprimono il recettori e hanno quindi maggiori probabilità di beneficiare del trattamento con il nuovo agente.

Il risultato di questo piccolo studio ha portato a fare una seconda sperimentazione su vintafolide e l’utilità del test sul recettore del folato nel cancro avanzato. Un altro studio sul carcinoma ovarico platino-resistente ha mostrato che questo antitumorale è altamente attivo nelle pazienti con un’alta espressione di questo recettore.

Vintafolide, oggetto di un recentissimo accordo tra Merck e la biotech Endocyte, è una molecola coniugata costituita da folato (vitamina B9) legato a un potente chemioterapico alcaloide derivato della vinca, la desacetilvinblastina monoidrazide (DAVLBH). Il composto è progettato in modo da colpire con il chemioterapico le cellule in rapida crescita che inglobano attivamente il folato attraverso il suo recettore, espresso in molti tumori tra cui anche quello ovarico e il Nsclc. Il legame tra folato e recettore permette quindi alla DAVKBH di avere accesso all’ambiente intracellulare.

Per questi studi, i ricercatori hanno utilizzato un agente diagnostico sviluppato da Endocyte, chiamato etarfolatide e costituito da folato marcato con tecnezio (99mTc-etarfolatide, EC20) come metodo non invasivo per identificare il livello di espressione il recettore del folato nei diversi tumori.
L'esperienza clinica e preclinica con il test ha mostrato che alcuni tumori esprimono solo parzialmente il recettore del folato mentre altri lo esprimono in tutte le cellule e un’espressione completa del recettore è associata a un aumento della sensibilità alla vintafolide.

Al congresso ELCC, Edelman ha riferito i risultati di uno studio condotto su 43 pazienti con Nsclc avanzato di tipo adenocarcinoma. Tutti i partecipanti avevano già fatto almeno due terapie precedenti e alcuni fino a 10. Il test con etarfolatide ha mostrato che in 11 pazienti il tumore non esprimeva il recettore del folato, 16 avevano almeno una lesione in cui il recettore era espresso e nei restanti 16 pazienti tutte le lesioni target esprimevano il recettore.

Perché esperienze precedenti hanno già dimostrato che i tumori negativi per il recettore del folato non sono sensibili alla vintafolide, gli investigatori hanno somministrato la molecola solo ai pazienti con un’espressione parziale o totale di tale recettore.

L'obiettivo primario era la percentuale di pazienti che raggiungevano un beneficio clinico, definito come l’aver fatto almeno quattro cicli di trattamento con vintafolide. Edelman ha comunicato i dati relativi a 28 pazienti, di cui 14 avevano un’espressione parziale del recettore e i restanti 14 un’espressione completa.

La percentuale di pazienti che hanno centrato l’endpoint primario è stata del 50% nel gruppo che esprimeva il recettore in modo completo e del 14,3% in quello caratterizzato da un'espressione incompleta.

Tutti gli altro outcome valutati hanno mostrato vantaggi notevoli per il gruppo con l'espressione completa del recettore rispetto a quello con l’espressione parziale. La risposta obiettiva è stata del 7,1% contro 0%, il tasso di controllo della malattia del 57,1% contro il 14,3%, la sopravvivenza libera da progressione mediana di 31,1 settimane contro 7,3 (HR 0,326; P = 0,034) e la sopravvivenza globale mediana di 47,2 settimane contro 14,9 (HR 0,539; P = 0,203).

I più frequenti eventi avversi correlati al farmaco (di tutti i gradi, su tutti i 43 pazienti) sono stati affaticamento (37,2%), stipsi (32,6%), nausea (14%), anemia (14%) e anoressia (11,6%), mentre le tossicità di grado 3-4 sono state poco frequenti..

Durante la discussione dei risultati è stato fatto notare che il campione era rappresentativo solo di un sottogruppo della popolazione generale di pazienti con Nsclc, in particolare, quelli già pesantemente pretrattati con tre o più linee di chemio, prima di ricevere vintafolide. I risultati sono stati giudicati comunque impressionati, dimostrando che il livello di espressione del recettore del folato correla con il beneficio clinico in modo molto interessante e spettacolare, a fronte di una bassa tossicità.

Edelman ha anche spiegato agli astanti che partirà a breve un nuovo studio randomizzato di fase II il quale valuterà vintafolide in monoterapia e la combinazione vintafolide più docetaxel in confronto al solo docetaxel in seconda linea nell’adenocarcinoma polmonare positivo al recettore del folato.

M.J. Edelman et al. Co-development of a folate receptor targeted drug conjugate (EC145) and a folate receptor targeted imaging agent (EC20) in the treatment of advanced adenocarcinoma NSCLC. ELCC 2012; Abstract 172PD.
leggi