Attese deluse per vorinostat in seconda linea in uno studio di fase III su pazienti affetti da mesotelioma pleurico maligno. Il farmaco, un inibitore della istone deacetilasi che altera l’espressione genica e l’attività proteica, non ha centrato l’obiettivo del prolungamento della sopravvivenza globale (OS) nei pazienti già trattati con una prima chemio e ha ottenuto un miglioramento della sopravvivenza libera da progressione (PFS), però non significativo. Lo ha riferito uno degli autori, Lee Krug, del Memorial Sloan-Kettering Cancer Center di New York, durante l’ultimo European Multidisciplinary Cancer Congress, appena terminato a Stoccolma.

Al momento, la sopravvivenza media nel mesotelioma avanzato è di circa un anno dal momento della diagnosi. L’incidenza di questa neoplasia appare in crescita in tutto il mondo con circa 2,2 casi per milione di abitanti. Dato che questo tumore è correlato di solito all’esposizione industriale all'amianto nei decenni precedenti e data la sua alta latenza temporale, si prevede un picco di casi intorno tra il 2015 e il 2020 e una successiva decrescita, legata alla messa al bando dell’amianto stesso.

Attualmente, non esiste una chemioterapia standard di seconda linea per questi pazienti. Alcuni studi precedenti hanno evidenziato che un piccolo numero di pazienti affetti da mesotelioma e trattati con vorinostat hanno ottenuto una stabilizzazione della malattia che è durata da 4 a 13 mesi. Su queste basi, i ricercatori del Memorial Sloan-Kettering Cancer hanno progettato e condotto uno studio randomizzato di fase III, denominato VANTAGE014, il più grande del suo genere nel avanzato mesotelioma, per valutarne l’effetto sulla OS e la tollerabilità.

Hanno quindi arruolato in 92 centri un totale di 660 pazienti (età mediana 65 anni) che non avevano risposto alla chemioterapia standard di prima linea con pemetrexed più cisplatino o carboplatino e li hanno trattati con vorinostat oppure placebo, in entrambi i casi associati alla migliore terapia di supporto. Vorinostat è stato somministrato per via orale alla dose di 300 mg due volte al giorno per 3 giorni ogni settimana di un ciclo di 21 giorni.
Gli endpoint primari erano l’OS e la tollerabilità. La sopravvivenza libera da progressione era tecnicamente un endpoint secondario, ma la potenza statistica era sufficiente perché potesse essere utilizzato anche come endpoint co-primario. Tra gli endpoint secondari figuravano il tasso di risposta obiettiva, la funzionalità polmonare e i sintomi riferiti dai pazienti.

In questo studio, vorinostat non ha offerto alcun beneficio in termini di sopravvivenza mediana rispetto al placeo: 30,7 settimane contro a 27,1 nei controlli. Nessun beneficio nei diversi sottogruppi di pazienti esaminati.
Si è visto un vantaggio statisticamente significativo in PFS con vorinostat rispetto al placebo (mediana 6,3 settimane contro 6,1 settimane nei controlli, HR 0,75; IC al 95% 0,63-0,88; P <0,001), ma il rallentamento della progressione in sé non è risultato clinicamente significativo.
Non si sono osservate differenze nemmeno in termini di tasso di risposta e funzionalità polmonare (capacità vitale forzata o dispnea).

Nel complesso gli eventi avversi sono stati simili nei due gruppi, anche se, come previsto, leggermente superiori con vorinostat, date le sue tossicità note come stanchezza e disidratazione, mentre il dolore oncologico è risultato maggiore nel gruppo placebo.

Rolf Stahel, dell’ospedale universitario di Zurigo, invitato come discussant alla presentazione dello studio, ha sottolineato come i più recenti approcci molecolari, quali gli HSP90 inibitori, potrebbero rivelarsi un trattamento per combattere questa neoplasia.

L.M. Krug, et al. Vorinostat in patients with advanced malignant pleural mesothelioma who have failed prior pemetrexed and either cisplatin or carboplatin therapy: A phase III, randomized, double-blind, placebo-controlled trial" ECCO-ESMO 2011; sbstract 3BA.