Ormonoterapia sostitutiva, uso pregresso di soli estrogeni riduce l'incidenza di tumore al seno, l'opposto con gli estroprogestinici

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Pubblicato su "JAMA", un nuovo studio di follow-up della terapia ormonale in menopausa ha scoperto che l'uso precedente di estrogeni equini coniugati (CEE) diminuiva sia l'incidenza del cancro al seno che la mortalità, mentre l'uso precedente di CEE più medrossiprogesterone acetato (MPA) era associato a un aumento di tale incidenza.

Pubblicato su “JAMA”, un nuovo studio di follow-up della terapia ormonale in menopausa ha  scoperto che l'uso precedente di estrogeni equini  coniugati (CEE)  diminuiva sia l'incidenza del cancro al seno che la mortalità,  mentre l'uso precedente di CEE più medrossiprogesterone acetato  (MPA) era associato a un aumento di tale incidenza.

«L'uso precedente dei CEE da soli è, a  nostra  conoscenza, il primo  intervento farmacologico che si è dimostrato  essere associato a una  riduzione statisticamente significativa dei decessi per cancro al seno» scrivono gli autori, guidati da Rowan T. Chlebowski, del Lundquist Institute for Biomedical Innovation a Torrance , in California.

Dati ripresi dalla Women’s Health Initiative
Per studiare ulteriormente gli esiti della Women’s Health Initiative (WHI) per quanto riguarda la terapia ormonale e il rischio di cancro al seno, i ricercatori hanno  analizzato il follow-up a lungo termine di  due  studi randomizzati che hanno incluso 27.347 donne in postmenopausa senza  cancro al seno  e mammografie negative al basale.

La loro età media (SD) era di  63,4 (7,2) anni. Gli arruolamenti hanno avuto luogo dal 1993 al 1998; le partecipanti sono state contattate per il follow-up  ogni  6  mesi fino al  2005 e ogni anno da allora in poi. I dati sulla mortalità sono stati  raccolti  dal follow-up e dal National Death Index.

Il primo studio ha incluso 16.608 donne con un  utero. Tra  queste  donne, 8.506  hanno ricevuto  0,625 mg/giorno di CEE più 2,5 mg/giorno di MPA, e 8.102  ricevuto  placebo. Il secondo studio  ha incluso  10.739 donne che avevano avuto un'isterectomia, 5.310 delle quali hanno ricevuto  0.,625 mg/giorno di CEE da solo e 5.429 delle quali hanno ricevuto  placebo.

Il primo studio  si è concluso nel 2002 dopo un  periodo di intervento mediano  di 5,6 anni, il secondo si è concluso nel 2004 dopo un  periodo  di 7,2 anni. Un'analisi nel 2015  ha rilevato che i soli CEE  erano  associati a un minor rischio di cancro al seno mentre CEE più MPA erano associati a un aumento del rischio.


L'analisi  attuale ha confermato che, dopo una  mediana di 20,3 anni di follow-up, e con i dati sulla mortalità ora disponibili per oltre il 98% delle partecipanti, la sola terapia con CEE è stata  associata a un minor numero di casi di cancro al seno (238  casi, tasso  annualizzato  0,30%) rispetto al placebo (296  casi, tasso annualizzato  0,37%; rapporto di rischio 0,78; IC al 95% da –0,65 a -93; P = 0,005).

Inoltre, i CEE da soli sono stati  associati  anche a una mortalità più bassa (30 decessi, tasso di mortalità annualizzata  0,031%),  rispetto al placebo (46 decessi, tasso di mortalità annualizzato  0,046%; HR 0,60; IC al 95% 0,37-0,97; P = 0,04).


In confronto, CEE più MPA sono stati collegati a un maggior numero di casi  di cancro al seno (584  casi, tasso annualizzato  0,45%) rispetto al placebo (447 casi, tasso annualizzato 0,36%; HR 1,28; IC al 95% 1,13-1,45; P < 0,001). Per  quanto riguarda la   mortalità, non vi è stata  alcuna differenza statisticamente  significativa tra CEE più MPA (71  decessi, tasso di mortalità annualizzato  0,045%) placebo (53  decessi, tasso di mortalità annualizzato  0,035%; HR 1.35; 95% CI, 0,94-1,95; P = 0,011).

«La cosa più importante da  pensare è che gli estrogeni  da soli  riducano la mortalità per cancro al seno del 40%»  affermano Chlebowski e colleghi. "Nessuno degli  altri  interventi,  incluso il tamoxifene, ha mostrato alcun cambiamento sulla  mortalità. Questo  dovrebbe cambiare il modo in cui guardiamo alla prevenzione del cancro al seno».

Il team ha anche messo in evidenza la completezza dei dati sulla mortalità, osservando che «quando ci si collega all'indice nazionale di morte, si trovano il 98% di tutti i decessi negli Stati Uniti. Ciò significa i nostri dati, tra l'indice di morte e il nostro follow-up delle partecipanti, sono sostanzialmente completi».

Complessa l’interpretazione degli outcomes  a lungo termine, per gli editorialisti
Decenni dopo che i dati sono stati raccolti dagli studi clinici del WHI, questi continuano ad aiutare ricercatori e pazienti, scrivono Christina A. Minami, del Brigham and Women's Hospital di Boston e Rachel A. Freedman, del Dana- Farber Cancer Institute di Boston, in un editoriale di accompagnamento.

Detto questo, per quanto riguarda i risultati di quest'ultima analisi, «rimangono ancora molte domande sul fatto che (e come) un intervento di terapia ormonale che si è verificato molti anni prima possa continuare a influenzare il rischio di cancro al seno e la mortalità a 20 anni» scrivono.

Gli editorialisti sostengono che è «impossibile» isolare il modo in cui l'esposizione a determinate terapie può influire sugli esiti a lungo termine e che un'alta percentuale di pazienti che hanno interrotto i farmaci durante ogni sperimentazione ha confuso ulteriormente l’interpretazione dei dati.

«La decisione di iniziare una terapia con questi farmaci rimane complessa» aggiungono, sottolineando che il rischio di cancro al seno è solo uno dei molti fattori che i medici devono considerare quando prendono in considerazione la terapia ormonale per le loro pazienti.

Chlebowski e coautori riconosciuto i limiti del loro studio, incluso l'uso di dosaggi molto specificamente somministrati e formulati che rendono i loro risultati «non necessariamente generalizzabili ad altri preparati». Inoltre, hanno fatto notare la percentuale significativa di pazienti - 54% con solo CEE e 42% con CEE più MPA - che hanno interrotto l'uso di  farmaci durante i rispettivi studi.

Riferimento bibliografico:
Chlebowski RT, Anderson GL, Aragaki AK, et al. Association of Menopausal Hormone Therapy With Breast Cancer Incidence and Mortality During Long-term Follow-up of the Women's Health Initiative Randomized Clinical Trials. JAMA. 2020;324(4):369-380. doi:10.1001/jama.2020.9482
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Minami CA, Freedman RA. Menopausal Hormone Therapy and Long-term Breast Cancer Risk: Further Data From the Women's Health Initiative Trials. JAMA. 2020;324(4):347-349. doi:10.1001/jama.2020.9620
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