Ortopedia e Reumatologia Congresso ACR 2020

Abatacept (+ metotressato): la risposta migliora quanto più sono elevati i livelli al basale di anticorpi anti-proteine citrullinate ad elevata specificità #ACR2020

La migliore risposta al trattamento con abatacept + metotressato, in luogo della monoterapia con il DMARDcs, può essere predetta dal riscontro di livelli elevati al basale di anticorpi anti-proteine citrullinate (ACPA) ad elevata specificità (ACPA FS). E' quanto dimostrano i risultati di un'analisi post-hoc dello studio AVERT (Assessing Very Early Rheumatoid Arthritis Treatment), presentata nel corso del congresso annuale ACR, che vanno della direzione della possibilità di personalizzare e ottimizzare il trattamento con il farmaco (1).

La migliore risposta al trattamento con abatacept + metotressato, in luogo della monoterapia con il DMARDcs, può essere predetta dal riscontro di livelli elevati al basale di anticorpi anti-proteine  citrullinate (ACPA) ad elevata specificità (ACPA FS). E’ quanto dimostrano i risultati di un’analisi post-hoc dello studio AVERT (Assessing Very Early Rheumatoid Arthritis Treatment), presentata nel corso del congresso annuale ACR, che vanno della direzione della possibilità di personalizzare e ottimizzare il trattamento con il farmaco (1).

Razionale e obiettivi dell’analisi
Gli ACPA, come è noto, rappresentano dei marker altamente specifici per l’AR. I test attuali non sono in grado, però, di differenziare le tipologie di AR sieropositiva agli ACPA (AR ACPA+).

E’ in questo contesto che si inseriscono gli ACPA ad elevata specificità (ACPA FS), in grado di operare la distinzione tra sottotipi di AR ACPA+, per esplorare i predittori di risposta al trattamento.

In letteratura è già stato documentato che livelli basali di ACPA più elevati si associano a migliore risposta ad abatacept rispetto a livelli basali ACPA più bassi (2).

Non solo: nello studio di fase 3 AVERT, la terapia di combinazione abatacept + MTX è risultata più efficace della monoterapia con MTX nell’AR all’esordio: ben il 61% dei pazienti trattati con la terapia di combinazione ha raggiunto, dopo un anno, la remissione in base al punteggio DAS28<2,6 rispetto al 45% dei pazienti del gruppo placebo (3).

L’obiettivo di questa analisi post-hoc è stato quello di studiare gli ACPA FS come biomarcatori in grado di predire la risposta al trattamento in pazienti con AR sieropositiva reclutati nello studio AVERT.

Lo studio AVERT e gli outcome dell’analisi post-hoc
Lo studio AVERT ha confrontato abatacept 125 mg per via sottocutanea in combinazione con metotressato, abatacept 125 mg per via sottocutanea in monoterapia e metotressato in monoterapia nell'induzione della remissione definita dal DAS28 dopo 12 mesi di trattamento in 351 pazienti con artrite reumatoide iniziale attiva, da moderata a severa (DAS28-CRP medio 5,4; durata media dei sintomi inferiore a 6,7 mesi), che non erano stati trattati con metotrexato o altro DMARD in precedenza (MTX-naïve).

I pazienti presentavano anche fattori prognostici sfavorevoli per la progressione rapida della malattia (positività agli anticorpi anti-CCP, e/o RF+, presenza basale di erosioni alle articolazioni). Gli endpoint co-primari hanno comparato la percentuale di pazienti con remissione definita con DAS28 (DAS28-CRP < 2,6) con abatacept + metotressato o con solo metotressato al 12° mese e a 12 e 18 mesi.

Al 12° mese un numero significativamente maggiore di pazienti in terapia di combinazione con abatacept ha ottenuto una remissione definita con DAS28 rispetto a solo metotressato (abatacept + MTX 60,9%; solo MTX 45,2%). Simili risultati a 12 mesi sono stati osservati con altre misure di efficacia, inclusa la remissione Booleana (abatacept + MTX 37,0%; solo MTX 22,4%), la remissione secondo CDAI (abatacept + MTX 42,0%; solo MTX 27,6%) e SDAI (abatacept + MTX 42,0%; solo MTX 25,0%).

Nell’analisi post-hoc presentata al Congresso, sono stati utilizzati 29 ACPA FS al basale e 10 anticorpi di controllo non citrullinati al fine di saggiarne il valore predittivo relativo ad alcune misure di efficacia [DAS28(CRP) – endpoint primario dello studio AVERT – e SDAI], utilizzando modelli di regressione logistica o lineare per i tassi di remissione [remissione SDAI≤3,3 – endpoint secondario AVERT] e le variazioni degli outcome rispetto al basale.

Caratteristiche della popolazione 
Le caratteristiche al basale dei pazienti dello studio erano sovrapponibili, sia in relazione ai biomarcatori considerati (n=340) che ai trattamenti.

L’età media dei pazienti era compresa tra i 45,4 e i 49,1 anni, mentre la proporzione di pazienti era compresa nel range 75,9%-80,3%.

Dei 29 ACPA FS considerati, 15 correlavano in modo significativo con gli anticorpi anti-peptide ciclico citrullinato (ACCP, un surrogato degli ACPA).

Risposte al trattamento
DAS28(CRP)
Dei 29 ACPA FS o ACCP, livelli al basale più elevati di un peptide derivato dalla catena beta del fibrinogeno [anti-fibrinogeno B 62-81 cit 74] (abatacept + MTX p=0,017; MTX p=0,99) e di ACCP (abatacept + MTX p=0,018; MTX p=0,89) sono risultati significativamente associati ad una maggiore probabilità di remissione, in base al punteggio DAS28(CRP), nei pazienti sottoposti a terapia di combinazione, ma non in quelli trattati con MTX in monoterapia.

I livelli di anti-fibrinogeno B 62-81 di controllo, non citrullinato, non sono risultati correlati con la risposta al trattamento (abatacept + MTX; p=0,324).

Quanto ai tassi di remissione in base al punteggio DAS28(CRP), le differenze di trattamento (abatacept + MTX vs. MTX) sono risultate maggiori nei sottogruppi con livelli di anti-fibrinogeno B 62-82 cit 74 “medio” (terzile 2) ed “elevato” (terzile 3) rispetto alla popolazione di pazienti in toto.

Nello specifico, le differenze sono state le seguenti:
- Anti-fibrinogeno B 62-81 cit 74= 32% (terzile 3; p= 0,005)
- ACCP= 28% (terzile 2; p= 0,01); 23% (terzile 3; p=0,039)
- Popolazione generale= 16% (p=0,015)

Le differenze di trattamento relative alla variazione media aggiustata del punteggio DAS28(CRP) rispetto al basale, ottenute con la terapia di combinazione rispetto alla monoterapia con MTX, sono risultate di entità maggiore nei sottogruppi di pazienti con livelli di anti-fibrinogeno B 62-82 cit 74  “medio” (terzile 2; 6 mesi) ed “elevato” (terzile 3; 12 mesi) verso “basso” (terzile 1).

SDAI
Risultati simili a quelli ottenuti per la risposta DAS28(CRP) sono stati rilevati per la remissione in base all’indice SDAI.

Nello specifico, livelli al basale più elevati di anti-fibrinogeno B 62-81 cit 74 (abatacept + MTX p=0,041; MTX p=0,908) e di ACCP (abatacept + MTX p=0,012; MTX p=0,734) sono risultati significativamente associati ad una maggiore probabilità di remissione, in base all’indice SDAI, nei pazienti sottoposti a terapia di combinazione, ma non in quelli trattati con MTX in monoterapia.

Anche in questo caso, considerando la remissione in base all’indice SDAI, le differenze di trattamento (abatacept + MTX vs. MTX) sono risultate maggiori nei sottogruppi con livelli di anti-fibrinogeno B 62-82 cit 74 “medio” (terzile 2) ed “elevato” (terzile 3) rispetto alla popolazione di pazienti in toto.

Nello specifico, le differenze sono state le seguenti:
- Anti-fibrinogeno B 62-81 cit 74= 41% (terzile 3; p≤ 0,001)
- ACCP= 31% (terzile 2; p= 0,005); 29% (terzile 3; p=0,012)
- Popolazione generale= 19% (p=0,005)

Da ultimo, le differenze di trattamento relative alla variazione media aggiustata del punteggio SDAI rispetto al basale, ottenute con la terapia di combinazione rispetto alla monoterapia con MTX, sono risultate di entità maggiore nei sottogruppi di pazienti con livelli di anti-fibrinogeno B 62-82 cit 74  “elevato” (terzile 3; 6 e 12 mesi) vs “medio” e “basso”.

Riassumendo
In conclusione, i risultati dell’analisi post-hoc dello studio AVERT hanno mostrato che livelli più elevati di ACPA ad elevata specificità (anti-fibrinogeno B 62-81 cit 74 e ACCP) predicono una migliore risposta al trattamento di combinazione abatacept + MTX rispetto alla monoterapia con il DMARDcs, con le maggiori differenziazioni di risposta tra i vari trattamenti osservate in presenza di livelli più elevati al basale di questi ACPA FS.

Il trattamento combinato, in base a questa analisi, ha migliorato sia il tasso di remissione che le escursioni rispetto al basale dei punteggi DAS28 e SDAI.

L’analisi ha anche dimostrato che l’anti.fibrinogeno B 62-81 cit 74 ha una capacità superiore agli ACCP (surrogati ACPA) nel predire il miglioramento del punteggio DAS28(CRP), ottenuto con la terapia di combinazione, rispetto alla monoterapia con MTX.

Questi dati, pertanto, suggeriscono l’opportunità di approfondire gli studi su questo marker come miglior predittore della risposta ad abatacept nei pazienti affetti da artrite reumatoide.

Nicola Casella

Bibliografia
1) Robinson W et al. Higher Baseline Fine-Specificity ACPAs Predict Greater Treatment Response with Abatacept + MTX versus MTX Monotherapy in Seropositive RA: A Post Hoc Analysis. ACR2020; Abs. 0743
2) Sokolove J, et al. Ann Rheum Dis 2016;75:709–714.
3) Emery P, et al. Ann Rheum Dis 2015;74:19–26.