Osteoporosi maschile, romosozumab centra studio di Fase III

In pazienti di sesso maschile affetti da osteoporosi, il trattamento per 12 mesi con il farmaco sperimentale romosozumab si è dimostrato in grado di aumentare i livelli di densità minerale ossea a livello del rachide e del femore, rispetto al placebo. Il trattamento, inoltre, è risultato generalmente ben tollerato. Questi i risultati principali dello studio BRIDGE, di Fase III, presentati in occasione del congresso annuale dell'American College of Rheumatology (ACR).

In pazienti di sesso maschile affetti da osteoporosi (OP), il trattamento per 12 mesi con il farmaco sperimentale romosozumab si è dimostrato in grado, grazie al suo meccanismo di azione duale  (aumento dei processi di formazione ossea e riduzione contestuale dei processi di riassorbimento osseo) di aumentare i livelli di densità minerale ossea a livello del rachide e del femore, rispetto al placebo. Il trattamento, inoltre, è risultato generalmente ben tollerato.

Sono questi i risultati principali dello studio BRIDGE (the pivotal Phase 3 placeBo-contRolled study evaluatIng the efficacy anD safety of romosozumab in treatinG mEn with osteoporosis) (1), presentati in occasione del congresso annuale dell'American College of Rheumatology (ACR), che si sta tenendo in questi giorni a Washington, negli USA, che si aggiungono al corpus crescente di evidenze a favore dell'efficacia e della sicurezza del farmaco nell'OP, sia quella maschile che quella post-menopausale.

Informazioni su romosozumab
Romosozumab (AMG 785/CDP7851), primo anticorpo monoclonale anti-sclerostina, frutto della ricerca congiunta Amgen e UCB, è un farmaco in grado di aumentare la formazione ossea inibendo l’attività osteoblastica indotta dagli osteociti. Si somministra per via sottocutanea con una sola somministrazione al mese.

La sclerostina è una una glicoproteina codificata dal gene SOST e secreta dagli osteociti che ha il compito di inibire l’attività degli osteoblasti, le cellule deputate alla produzione di osso. Bloccare la sclerostina è come togliere il freno alla produzione di osso che perciò aumenta.

Pazienti con un deficit genetico di sclerostina o con delezione del gene SOST –che codifica per la sclerostina- hanno un'elevata massa ossea e un'aumentata forza ossea che si traduce in resistenza alle fratture. L’espressione del gene SOST è limitata al tessuto scheletrico e ciò rende l'inibizione della sclerostina un target farmacologico particolarmente attraente nell'ottica di limitare i potenziali effetti off-target del farmaco inibitore.

A luglio di quest'anno, Amgen e Ucb hanno reso noto di aver depositato all'Fda la Biologics License Application (BLA) per richiedere l'approvazione di romosozumab per il trattamento dell'osteoporosi post-menopausale in donne ad aumentato rischio di frattura. Le due aziende produttrici del farmaco hanno successivamente comunicato, nel mese di settembre, l'accettazione da parte di FDA a prendere in considerazione la domanda di applicazione per l'indicazione sopra indicata.

Disegno dello studio BRIDGE
Lo studio BRIDGE è uno studio multicentrico, internazionale, randomizzato, in doppio cieco, controllato vs placebo, condotto in 245 pazienti di sesso maschile, di età compresa tra i 55 e i 90 anni, con T score densitometrico della colonna lombare, dell'anca in toto o del collo femorale ≤ -2,5 o ≤ -1,5 e una storia di frattura non-vertebrale di fragilità (esclusa la frattura d'anca) o frattura vertebrale.

Lo studio ha valutato l'efficacia del trattamento mensile sottocute con 210 mg di romosozumab (n=163) per 12 mesi, rispetto al placebo (n=82) in pazienti randomizzati secondo lo schema 2:1, nell'aumentare i livelli di densità minerale ossea (DMO) a livello della colonna lombare, come pure l'effetto sulla BMD del collo femorale e dell'anca in toto a 12 mesi e a 6 mesi, nonché la variazione percentuale, rispetto al basale dei marker sierici di turnover osseo (P1NP e CTX).

Risultati dello studio BRIDGE
I risultati hanno documentato il soddisfacimento dell'endpoint primario grazie al trattamento con il farmaco sperimentale: romosozumab è stato in grado, ad un anno dall'inizio del trattamento, di determinare un incremento statisticamente significativo (+12,5%, p<0,01) della BMD a livello della colonna lombare (come dcoumentato da esame DEXA) rispetto al placebo.

Il trial ha documentato anche il raggiungimento di tutti gli endpoint secondari grazie all'anticorpo monoclonale anti-sclerostina: il trattamento a 12 mesi, infatti, è risultato associato ad un incremento percentuale statisticamente significativo della BMD sia a livello dell'anca in toto (+2,5%) che a livello del collo femorale (+2,2%) rispetto al placebo (p<0,01 in entrambi i casi vs placebo).

I ricercatori sono stati in grado di documentare anche un incremento significativo dei valori di densitometria ossea in tutti i siti anatomici considerati nei pazienti trattati con romosozumab rispetto al placebo già a 6 mesi di trattamento; l'incremento percentuale dei valori di BMD è stato pari al 9% a livello della colonna lombare, all'1,6% a livello dell'anca in toto, all'1,2% a livello del collo femorale (p<0,01).

Il duplice meccanismo d'azione di romosozumab, infine, è stato confermato dai dati dei marker sierici relativi al metabolismo osseo, con un incremento dei livelli di P1NP, marker di formazione ossea (+86% rispetto al picco basale ad un mese) e una riduzione dei livelli di CTX (-31% dal basale ad un mese), marker di riassorbimento osseo.

Passando alla safety, l'incidenza complessiva di eventi avversi (AE) di AE seri è risultata bilanciata tra i 2 gruppi di trattamento, Gli AE maggiormente riferiti (>5% nel braccio di trattamento romosozumab) sono stati la nasofaringite, il dolore lombare, l'ipertensione, la cefalea e la stipsi.

Sono state documentate reazioni al sito di iniezione nel 5,5% dei pazienti trattati con romosozumab e nel 3,7% di quelli appartenenti al grupp placebo, di entità generalmente lieve.

L'incidenza di SAE cardiovascolari è stata pari allo 4,9% (8/163) nel braccio di trattamento romosozumab e al 2,5% (2/81) nel gruppo placebo.
L'incidenza di morte CV, infine, è stata pari allo 0,6% (1/163) nel gruppo di pazienti trattati con romosozumab e all'1,2% (1/81) nel gruppo placebo, in linea con quanto osservato in un altro trial registrativo di romosozumab (studio FRAME).

Riassumendo
I risultati di questo trial mostrano come il trattamento con romosozumab stimoli la formazione ossea, determinando un incremento di massa ossea significativo, in questa popolazione di pazienti spesso a torto trascurata e, di conseguenza, poco trattata.

NC

Bibliografia
1) Lewiecki E et al. Results of a Phase 3 Clinical Trial to Evaluate the Efficacy and Safety of     Romosozumab in Men with Osteoporosis [abstract]. Arthritis Rheumatol. 2016; 68 (suppl     10).
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