Artrite psoriasica, tofacitinib raggiunge gli obiettivi in Fase 3 in pazienti con risposta insufficiente ai farmaci anti-TNF.

Risultati positivi per tofacitinib nell'artrite psoriasica attiva: i risultati di uno studio di Fase 3, presentati nel corso dell'ultima edizione del congresso dell'American College of Rheumatology hanno dimostrato che il trattamento di pazienti con risposta non adeguata al trattamento con farmaci anti-TNF è più efficace del placebo, e non ha dato luogo a nuovi segnali di safety rispetto a quanto già noto dai trial sull'impiego di tofacitinib nell'artrite reumatoide (AR) e nella psoriasi.

Risultati positivi per tofacitinib nell'artrite psoriasica attiva: i risultati di uno studio di Fase 3, presentati nel corso dell'ultima edizione del congresso dell'American College of Rheumatology hanno dimostrato che il trattamento di pazienti con risposta non adeguata al trattamento con farmaci anti-TNF è più efficace del placebo, e non ha dato luogo a nuovi segnali di safety rispetto a quanto già noto dai trial sull'impiego di tofacitinib nell'artrite reumatoide (AR) e nella psoriasi (1).

Che cosa è tofacitinib?
Tofacitinib è un inibitore delle Janus chinasi (JAK), una famiglia di tirosin chinasi che trasducono segnali mediati da citochine attraverso la via metabolica JAK-STAT.

Il farmaco è già disponibile negli USA dalla fine del 2012 per la terapia dell'AR mentre in Europa non è ancora disponibile per alcune riserve dell'ente regolatorio europeo (EMA) in merito alla sicurezza d'impiego.

Il compito finale delle JAK è quello di fosforilare i fattori di trascrizione STAT che dal citosol migrano nel nucleo cellulare. Lì, una volta interagito con sequenze specifiche di DNA, danno il via all'espressione di batterie di geni specifici, che a loro volta daranno origine a delle risposte biologiche in funzione dal contesto cellulare o tissutale. Esempi di ormoni che attivano le JAK attraverso i recettori delle Jak chinasi sono l'angiotensina II, la bradichinina, le endorfine e la colecistochinina.

Qual è il razionale di questo studio?
La PsA è una condizione clinica caratterizzata da sinovite e distruzione progressiva della cartilagine articolare e dell'osso.

La vascolarizzazione a livello articolare si caratterizza per la presenza di vasi allungati, tortuosi, che si associano con l'incremento di espressione di citochine, fattori di crescita angiogenica e con la riduzione dell'apoptosi. Ciò facilita il processo di invasione della cartilagine adiacente e dell'osso da parte dei fibroblasti sinoviali, con conseguente distruzione dell'area articolare. Molte sono le citochine proinfiammatorie e i fattori di crescita che interagiscono a livello sinoviale. Di queste alcune citochine, tra cui IL-6 e Interferone gamma, sono Jak 1 dipendenti e tofacitinib è un inibitore di Jak 1  e Jak 3.

Obiettivo del trial OPAL Beyond, uno studio clinico di fase 3, randomizzato, in doppio cieco e multicentrico, è stato quello di valutare per la prima volta, in pazienti con PsA attiva e risposta inadeguata ai farmaci anti-TNF, l'efficacia e la sicurezza di tofacitinib vs placebo.

Quale è il disegno dello studio?
I ricercatori hanno incluso nello studio pazienti con diagnosi di PsA da almeno 6 mesi, che soddisfacevano i criteri CASPAR (ClASsification criteria for Psoriatic Arthritis), con malattia attiva (almeno 3 articolazioni tumefatte e 3 articolazioni dolenti) allo screening e all'inizio del trial, presenza di placche psoriasiche allo screening, e risposta inadeguata ad almeno 1 farmaco anti-TNF (sospensione del trattamento per efficacia inadeguata o insorgenza di eventi avversi).

Questi sono stati randomizzati al trattamento con 5 mg di tofacitinib bis die (n=107), 10 mg di tofacitinib bis die (n=104) e a iniezione sottocutanea quindicinale con adalimumab (n=106).

Dopo  2 mesi di trattamento con placebo, i rimanenti 105 pazienti hanno iniziato un trattamento con tofacitinib a 5 mg (n=51) o a 10 mg (n=53) bis die in cieco.

I ricercatori hanno seguito i pazienti per 12 mesi e tutti hanno ricevuto una dose stabile di un DMARD convenzionale.

Gli endpoint primari dello studio erano rappresentati dalla risposta ACR20 e dalla variazione, rispetto al basale, dell'indice HAQ-DI a 3 mesi.

Quali sono stati i risultati principali dello studio?
Lo studio ha documentato tassi superiori di raggiungimento della risposta ACR20 e di miglioramento delle variazioni dei punteggi HAQ-DI nei pazienti che iniziavano il trattamento con tofacitinib da subito, rispetto a quelli inizialmente allocati al gruppo placebo che poi andavano incontro a switch terapeutico al terzo mese, anche se mantenuti a trattamento attivo fino a 12 mesi.

Non solo: il raggiungimento della risposta ACR20 è stato documentato in una proporzione più ampia di pazienti trattati da subito con tofacitinib, indipendentemente dal dosaggio, rispetto ai gruppi placebo già a partire dalla seconda settimana di trattamento (22,4% nel gruppo trattato con tofacitinib 5 mg, 31,7% in quello trattato con tofacitinib 10 mg e 5,7% nel gruppo placebo).

Infine, passando alla safety, i ricercatori hanno sostanzialmente dimostrato la sovrapponibilità del numero di eventi avversi in tutti i gruppi in studio, con documentazione di infezioni a carico del tratto respiratorio superiore, nasofaringite e cefalea.

Riassumendo
I risultati del trial OPAL Beyond hanno dimostrato i benefici derivanti dal trattamento con un inibitore orale di Jak chinasi nella PsA e aprono nuove prospettive nel trattamento dei pazienti affetti dalla malattie che presentano risposta non adeguata al trattamento con farmaci anti-TNF.

NC

Bibliografia
Gladman DD et al. Efficacy and Safety of Tofacitinib, an Oral Janus Kinase Inhibitor, in Patients with Active Psoriatic Arthritis and an Inadequate Response to Tumor Necrosis Factor Inhibitors: OPAL Beyond, a Randomized, Double Blind, Placebo-Controlled, Phase 3 Trial [abstract]. Arthritis Rheumatol. 2016; 68 (suppl 10).
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