Vasculiti ANCA-associate, rituximab "gold standard" nella terapia di mantenimento?

Ortopedia e Reumatologia

I risultati a 5 anni dello studio MAINRITSAN (1), avente lo scopo di valutare l'efficacia a lungo termine del trattamento della terapia di deplezione delle cellule B nelle vasculiti ANCA-associate (AAV) con rituximab, hanno documentato l'efficacia del farmaco sugli outcome di trattamento, indipendentemente dal regime di somministrazione impiegato. Queste le conclusioni dello studio presentate nel corso dell'edizione 2016 del congresso dell'American College of Rheumatology (ACR), tenutosi quest'anno a Washington (USA).

I risultati a 5 anni dello studio MAINRITSAN (1), avente lo scopo di valutare l'efficacia a lungo termine del trattamento della terapia di deplezione delle cellule B nelle vasculiti ANCA-associate (AAV) con rituximab, hanno documentato l'efficacia del farmaco sugli outcome di trattamento, indipendentemente dal regime di somministrazione impiegato.

Queste le conclusioni dello studio presentate nel corso dell'edizione 2016 del congresso dell'American College of Rheumatology (ACR), tenutosi quest'anno a Washington (USA).

Cosa sono le vasculiti ANCA-associate?
Le vasculiti ANCA-associate (AAV) sono vasculiti dei piccoli vasi, caratterizzate da sieropositivà per gli anticorpi patogenetici ANCA (anticorpi contro citoplasma neutrofili). Comprendono sostanzialmente la granulomatosi con poliangite (nota in precedenza come granulomatosi di Wegener) e la poliangite microscopica, e sono caratterizzate da sintomi cronici e recidivanti di gravità variabile, da lieve a potenzialmente fatale.

La principale conseguenza delle vasculiti è la perdita di integrità vascolare, che arriva fino all’interruzione del flusso sanguigno e quindi al danneggiamento dei tessuti da questi irrorati. Gli organi più frequentemente coinvolti sono i reni, le vie respiratorie superiori e i polmoni, ma anche il sistema nervoso, la cute, il sistema muscolo-scheletrico, il cuore, l’occhio e l’intestino.

E' recente, invece, l' introduzione nell'armamemtario terapeutico contro l'AAV del rituximab, un anticorpo monoclonale diretto contro la proteina CD20, localizzata sui linfociti B. Il farmaco in questione è un anticorpo in grado di modulare la risposta immunitaria. Il farmaco è efficace in particolare nelle vasculiti ANCA positive, o ANCA associate che colpiscono soprattutto i vasi sanguigni di piccolo e medio calibro.

Qual è stato il razionale e il disegno dello studio?
Fino a poco più di 20 anni fa, l’aspettativa di vita per i pazienti affetti da queste patologie non superava in media i 5-6 anni dopo la comparsa dei sintomi. Grazie all’impiego di farmaci quali la ciclofosfamide e l’azatioprina la prognosi è migliorata considerevolmente, ma la tollerabilità di questi farmaci è risultata assai ridotta. E' recente, invece, l' introduzione nell'armamentario terapeutico contro l'AAV del rituximab, un anticorpo monoclonale diretto contro la proteina CD20, localizzata sui linfociti B. Il farmaco in questione è un anticorpo in grado di modulare la risposta immunitaria. Il farmaco è efficace in particolare nelle vasculiti ANCA positive, o ANCA associate che colpiscono soprattutto i vasi sanguigni di piccolo e medio calibro.

In letteratura è stato dimostrato nello studio RAVE (2) che RTX è efficace quanto la ciclofosfamide nel consentire il raggiungimento dell'outcome prima della remissione a 6 mesi in assenza di steroidi.
Lo studio RAVE ha anche dimostrato la superiorità del RTX rispetto alla CYC nei pazienti con episodi pregressi di recidiva. Tuttavia, i dati a più lungo termine del trial RAVE (18 mesi) avevano documentato un tasso di recidive pari al 50-60%, ancora troppo altro.

Lo studio MAINRITSAN è stato allestito allo scopo di studiare gli outcome a lungo termine dei pazienti con AAV.

Lo studio prevedeva i pazienti inclusi fossero stati sottoposti a terapia di induzione con CYC e steroidi e risultassero in remissione a 6 mesi.

Soddisfatta questa condizione i pazienti partecipanti al trial sono stati randomizzati al trattamento giornaliero con azatioprina (AZA) orale o ad infusioni di RTX nei giorni 0 e 15 e, successivamente, in corrispondenza dei mesi 6, 12 e 18 dall'inizio del trattamento.

I dati presentati al congresso si riferiscono al follow-up a 5 anni, completato dal 96% dei pazienti inizialmente reclutati nello studio.

Quali sono stati i risultati principali?
In estrema sintesi, è emerso che il tasso di recidive maggiori è stato pari al 28% nel gruppo trattato con RTX vs 50% del gruppo trattato con AZA, mentre il tasso combinato di recidive maggiori e minori è stato pari, rispettivamente, al 42% e al 62% nei due gruppi sopra indicati.

I ricercatori non hanno documentato decessi nel gruppo trattato con RTX, mentre hanno registrato 4 decessi nel gruppo trattato con AZA.

Quanto agli eventi avversi seri, questi sono leggermente aumentati nel gruppo trattato con RTX (prevalentemente bronchiti e polmoniti), mentre il tasso di eventi CV è risultato simile nei due gruppi. Inoltre, i ricercatori hanno registrato un numero superiore di neoplasie (prevalentemente di natura cutanea) nel gruppo trattato con AZA.

Lo studio, infine, ha dimostrato che i pazienti che presentavano sia una positività PR3-ANCA che livelli rilevabili di anticorpi ANCA a 12 mesi erano quelli a maggior rischio di recidiva.

In conclusione, i risultati di questo studio hanno dimostrato che, a fronte dell'osservazione di recidive tardive dopo un periodo di follow-up iniziale di 28 mesi, la terapia di mantenimento con RTX è risultata significativamente più efficace rispetto ad AZA nel mantenere la remissione a 60 mesi, nonché associata ad una sopravvivenza migliore.
Inoltre, il monitoraggio degli anticorpi ANCA sembra essere rilevante per guidare la durata ottimale del trattamento.

Bibliografia
1) Terrier B et al. Rituximab Versus Azathioprine to Maintain Remission of ANCA-Associated Vasculitides (MAINRITSAN): Follow-up at 60 Months [abstract]. Arthritis Rheumatol. 2016; 68 (suppl 10).
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2) Stone JH et al. Rituximab versus Cyclophosphamide for ANCA-Associated Vasculitis.
N Engl J Med 2010; 363:221-232
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