Spondiloartrite periferica, testato nuovo bersaglio terapeutico con nilotinib

Ortopedia e Reumatologia

Nilotinib, inibitore di tirosin chinasi, Ŕ in grado di alleviare l'infiammazione e il suo impiego sembra essere associato a benefici clinici nella spondiloartrite (SpA) periferica.
Lo dimostrerebbero i risultati di un piccolo studio proof-of-concept, pubblicato su Journal of Translational Medicine, che ipotizzano una capacitÓ del farmaco in questione di avere come bersaglio terapeutico i mastociti.

Nilotinib, inibitore di tirosin chinasi, è in grado di alleviare l'infiammazione e il suo impiego sembra essere associato a benefici clinici nella spondiloartrite (SpA) periferica.
Lo dimostrerebbero i risultati di un piccolo studio proof-of-concept, pubblicato su Journal of Translational Medicine, che ipotizzano una capacità del farmaco in questione di avere come bersaglio terapeutico i mastociti.

Razionale dello studio
“Studi immunopatologici sulla sinovite associata a SpA periferica hanno recentemente identificato nei mastociti un possibile target terapeutico – ricordano gli autori nell'introduzione allo studio -. I mastociti rappresentano delle cellule chiave del sistema immunitario innato e producono e secernono un'ampia gamma di citochine”.

Livelli elevati di queste cellule sono presenti nella membrana sinoviale di pazienti affetti da artrite reumatoide. Inoltre, uno studio condotto dalla stessa equipe di ricercatori ha recentemente ipotizzato che l'infiltrazione delle membrane sinoviali con mastociti positivi per l'espressione di c-Kit (citochina necessaria per la crescita e la differenziazione dei mastociti) potrebbe essere ancora più elevata nei pazienti con SpA:”L'infiltrazione dei mastociti è un tratto caratteristico primario, piuttosto che una conseguenza, dell'infiammazione sinoviale, dal momento che si osserva con la malattia all'esordio e non è influenzata da un blocco efficace del TNF – aggiungono gli autori”.

Nilotinib e imatinib sono inibitori di tirosin chinasi utilizzati nel trattamento della leucemia mieloide cronica. Questi farmaci sono in grado di inibire c-Kit, un processo che comporta l'apoptosi dei mastociti.

Di qui l'obiettivo del nuovo studio, avente lo scopo di valutare la possibilità di utilizzare i mastociti come bersaglio terapeutico nella SpA.

Disegno dello studio e risultati principali
I ricercatori hanno reclutato 28 pazienti con SpA in un trial randomizzato nel corso del quale sono stati trattati con nilotinib 400 mg bis die o con placebo per 12 settimane, seguite da una seconda fase di trattamento, in aperto, di egual durata.

I pazienti partecipanti allo studio erano affetti da malattia attiva, definita da un punteggio uguale o superiore a 40 al test di valutazione globale dell'attività di malattia (paziente e medico) e da un punteggio uguale o superiore a 4 dell'indice BASDAI per i pazienti con SpA assiale (n=10) o con  almeno un'articolazione dolente e tumefatta per quelli con SpA periferica (n=10). Gli otto pazienti rimanenti, invece, erano affetti da SpA indifferenziata.

Questi avevano un'età mediana di 41 anni e una durata mediana di malattia pari a 5,7 anni. Quasi più del 20% del campione era stato trattato in precedenza con farmaci anti-TNF mentre quasi tutti erano in trattamento concomitante con FANS.

Passando ai risultati, 12 settimane di trattamento con nilotinib hanno portanto ad una riduzione dell'infiltrato citopatologico della citochina c-Kit, da un livello semiquantitativo  di partenza pari a 1 ad un livello pari a 0. Al contrario, nel gruppo placebo, è stato documentato un incremento da 0 a 1,3.

Le differenze osservate tra il gruppo trattato con nilotinib e il gruppo placebo relative ai mastociti sinoviali c-Kit positivi sono state confermate all'analisi dell'espressione di mRNA mediante PCR.

Non solo: analisi aggiuntive hanno documentato un'immunomodulazione favorevole nei pazienti trattati con SpA periferica trattati con nilotinib, come pure una riduzione dei livelli di alcuni marker di infiammazione sistemica, come la CRP.

Inoltre, sempre in questi pazienti, è stato osservato un beneficio del trattamento in termini di miglioramento di alcuni sintomi clinici, con una riduzione significativa dell'attività di malattia al test di valutazione globale da parte del paziente (a 12 settimane) e in termini di conta delle articolazioni dolenti e tumefatte (a 24 settimane).

Per contro, nei pazienti con SpA assiale, il trattamento con nilotinib non ha migliorato i  livelli dei marker infiammatori o alcune misure di outcome clinico.

A tal riguardo i ricercatori hanno affermato che quanto osservato “è in accordo con il concetto che la SpA assiale e periferica potrebbero essere guidate da meccanismi cellulari e molecolari in part distinti”.

Sul fronte della safety, infine, sono stati documentati più frequentemente eventi avversi a carico del tratto GI, cefalea e rash e, a differenza dei trial sull'impiego di nilotinib nella leucemia mieloide cronica, meno eventi ematologici e biochimici.

Riassumendo
Nel commentare i risultati, gli autori dello studio affermano che “i dati disponibili suffragano il ruolo dei mastociti nell'infiammazione sinoviale, in ragione degli effetti istologici, biologici e clinici del nilotinib sulla SpA periferica.
Tali risultati sono incoraggianti e saranno da confermare in trial clinici di dimensioni e durata appropriate.

Nicola Casella

Bibliografia
Paramarta J, et al "A proof-of-concept study with the tyrosine kinase inhibitor nilotinib in spondyloarthritis" J Transl Med 2016; DOI: 10.1186/s12967-016-1050-2.
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