Il trattamento settimanale con alendronato per os sarebbe in grado non solo di prevenire la perdita ma anche di incrementare i livelli di densità minerale ossea (DMO), oltre a ridurre il turnover osseo in pazienti avviati a terapia di deprivazione androgenica (ADT) a causa della presenza di un carcinoma prostatico non metastatizzato. Queste le promettenti conclusioni principali del trial CORAL (The Cancer and Osteoporosis Research with Alendronate and Leuprolide), uno studio clinico di Fase III recentemente pubblicato sulla rivista European Urology.

“Come è noto, l’ADT è una condizione associata a perdita di massa ossea e aumento del rischio di insorgenza di frattura.- scrivono gli autori nell’introduzione al lavoro. - Gli uomini affetti da carcinoma prostatico in terapia con ADT presentano, infatti, un aumento dei processi di depauperamento osseo a vari siti scheletrici, che raggiunge il massimo nel corso del primo anno di trattamento con ADT.”

La maggior parte dei  pazienti avviati ad ADT non ricevono alcun trattamento per contrastare questo evento avverso (AE): infatti, a fronte delle raccomandazioni sull’impiego di supplementazioni di calcio e di vitamina D, esistono pochi dati a supporto di questa misura terapeutica nei pazienti con ADT.

La presenza di documentazioni in letteratura a favore dell’impiego di BSF  nei pazienti trattati con ADT ha incoraggiato gli autori dello studio a verificare l’efficacia di alendronato orale in questo set di pazienti. Lo studio suffraga un trial di dimensioni più piccole già pubblicato durante la fase di avvio e di reclutamento del trial in questione ed è stato portato a termine (anche se anticipato nella chiusura data la lentezza della fase di reclutamento) per l’importanza che ha il problema della perdita di DMO nei pazienti in terapia con ADT.

In questo trial in doppio cieco, randomizzato, controllato vs placebo, sono stati reclutati 191 pazienti con carcinoma prostatico non metastatizzato avviati al trattamento con ADT mediante somministrazione intramuscolare mensile di leuprolide acetato 30 mg.
Di questi, 186 sono stati randomizzati al trattamento per un anno con alendronato per os 70 mg in somministrazione settimanale (n=84) o a placebo (n=102). Entrambi i gruppi erano trattati con supplementazione di calcio e di vitamina D.
Gli outcomes principali dello studio erano rappresentati dalle variazioni di DMO a livello della colonna lombare e dell’anca in toto e dai livelli dei marker di turnover osseo.

I risultati hanno documentato nel gruppo in trattamento con alendronato un incremento medio % della DMO a livello del rachide dell’1,7% a fronte di un decremento dell’1.9% oservato nel gruppo placebo ( p < 0.0001), nonché un aumento della DMO a livello dell’anca pari allo 0,7% rispetto al decremento dell’1,6% del gruppo placebo.

Passando ai livelli dei marker di turnover osseo, invece, è stata osservata una riduzione % mediana dei livelli di Ntx (telopeptide N-terminale) pari al 3,5% nel gruppo alendronato, a fronte di un incremento del 16,5% nel gruppo placebo, anche dopo aggiustamento per i valori basali di Ntx urinario (p<0,0001). Invece, per quanto riguarda i livelli di fosfatasi alcalina specifica per l’osso (BSAP), si è avuta una riduzione mediana % del 2,25% nel gruppo alendronato e un incremento del 3,12% nel gruppo placebo, indipendentemente dai valori basali del marker in questione e da altre covariate (p<0,0001).

Quanto al profilo di sicurezza e di tollerabilità, infine, non sono state osservate differenze tra i 2 gruppi considerati.

Nel commentare i risultati, gli autori dello studio non hanno escluso la presenza di alcune limitazioni relative al disegno del trial, la più importante delle quali era la mancanza di potenza statistica necessaria per misurare l’endpoint della riduzione dell’incidenza di fratture: “Era necessario reclutare un numero di pazienti 7 volte superiore a quello effettivo e considerare un periodo di follow-up più lungo perché lo studio avesse la potenza statistica necessaria per stimare la riduzione di questo endpoint – scrivono gli autori nella discussione del lavoro.”

Un altro limite dello studio deriva dalla presenza di differenze dei valori di DMO di partenza nei 2 gruppi: “Venticinque pazienti su 84 (30%) e 38 pazienti su 102 (37%) appartenenti rispettivamente al  gruppo alendronato e al gruppo placebo erano affetti da osteopenia, mentre 3 su 84 (3,6%) vs 9 su 102 (8,8%) erano affetti da osteoporosi. Non si può escludere che, se l’effetto di alendronato nei soggetti in trattamento con ADT è influenzato dai livelli basali di DMO, ciò possa avere influenzato l’outcome finale. Tuttavia – spiegano gli autori – è stato osservato che il beneficio in termini di mantenimento dei livelli di DMO è indipendente dai livelli basali di DMO, dopo correzione dei dati”.

In conclusione, gli autori ritengono che “…la somministrazione di routine di alendronato per os a cadenza settimanale, alla luce dei dati ottenuti, possa essere sostenuta senza indugio nei soggetti che si avviano al trattamento con ADT. Il vantaggio di questo regime di somministrazione risiederebbe nel basso profilo di incidenza di AEs e nel basso costo rispetto ad agenti farmacologici più potenti. Questi fattori devono essere tenuti in considerazione a fronte della maggior efficacia documentata con i farmaci utilizzati in somministrazione parenterale.”.

Klotz LH et al. A Phase 3, Double-blind, Randomised, Parallel-group, Placebo-controlled Study of Oral Weekly Alendronate for the Prevention of Androgen Deprivation Bone Loss in Nonmetastatic
Prostate Cancer: The Cancer and Osteoporosis Research with Alendronate and Leuprolide (CORAL) Study. EUROPEAN UROLOGY 63 (2013): 927 – 935

Leggi