La sindrome da ipersensibilità all’allopurinolo (AHS), una reazione rara ma potenzialmente fatale possibile nei pazienti che iniziano la terapia con allopurinolo per curare la gotta, potrebbe essere ampiamente evitata adattando la dose iniziale in base alla funzionalità renale e aumentandola lentamente fino a raggiungere i livelli terapeutici una volta che la tolleranza è accertata. È questa la conclusione a cui sono giunti gli autori di uno studio retrospettivo caso-controllo, pubblicato sul numero di agosto di Arthritis & Rheumatism.

 L’AHS, che è caratterizzata da un rash devastante, come la sindrome di Stevens-Johnson o la necrolisi epidermica tossica, nonché da eosinofilia, leucocitosi, febbre, epatite e insufficienza renale, ha un tasso di mortalità del 27% e può essere trattata solo se se la si diagnostica precocemente, si sospende tempestivamente l’allopurinolo e si praticano cure di supporto.

I soggetti a maggior rischio sono le donne, i pazienti più anziani, quelli con insufficienza renale, quelli in trattamento con diuretici e quelli che stanno appena iniziando la terapia con l’allopurinolo.

È stato segnalato che i pazienti trattati con allopurinolo ‘a dosaggio pieno’ (≥ 300 mg/die) con insufficienza renale sono a rischio di AHS e hanno un’escrezione ridotta di ossipurinolo, il metabolita attivo dell’allopurinolo. Le linee guida attuali non affrontano la questione della dose iniziale rispetto a quella di mantenimento e, di fatto, la relazione tra dose di partenza dell’antigotta e ASH è sconosciuta.

Per saperne di più, gli autori, guidati da Lisa K. Stamp, della University of Otago, di Christchurch, in Nuova Zelanda, hanno eseguito uno studio retrospettivo di tipo caso-controllo su pazienti affetti da gotta che hanno sviluppato una AHS tra il gennaio 1998 e il settembre 2010. Ognuno dei 54 pazienti che ha sviluppato una AHS è stato appaiato con tre pazienti di controllo, soggetti gottosi che stavano assumendo allopurinolo, ma non hanno sviluppato la sindrome, appaiati per sesso, uso di diuretici momento di inizio della terapia con allopurinolo, l'età e velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR).

L’analisi ha mostrato che il rischio di AHS aumenta all’aumentare della dose di partenza dell’allopurinolo corretta in base all’eGFR. I pazienti nel quintile più alto di dosaggio iniziale avevano, infatti, una probabilità 23 volte maggiore di sviluppare la ASH (P < 0,01) e la dose iniziale è risultata di 1,5 mg/unità di eGFR o più nel 91% dei pazienti con AHS, ma solo nel 36% di quelli che non hanno sviluppato la sindrome.

Quasi tutti i casi di ASH (il 90%) si sono verificati entro i primi 180 giorni di terapia con allopurinolo, con una mediana di 30 giorni dall’inizio del trattamento.

Secondo gli autori, la dose di allopurinolo dovrebbe essere aumentata con cadenza mensile, visto che molti pazienti sviluppano la sindrome, se la sviluppano, entro il primo mese. “Non c'è fretta di aumentare il dosaggio” ha detto la Stamp in un’intervista, "e un aumento lento dell’allopurinolo può prevenire i flare di gotta quando si inizia il trattamento".

Robert Terkeltaub, direttore ad interim della Divisione di Reumatologia, Allergologia e Immunologia dell’Università della California di San Diego, ha commentato lo studio giudicandolo ben fatto e di valore, nonostante la sua natura retrospettiva.

L’esperto ha detto che c’è bisogno di strumenti migliori per diminuire la frequenza di AHS e oggi si ritiene che un soluzione del problema possa venire in parte da uno screening per l’allele HLA-B * 5801, il cui possesso conferisce un rischio elevato di gravi reazioni cutanee indotte dall’allopurinolo. “Ma chiaramente anche misure ulteriori semplici, accessibili ed economiche possono essere utili" ha aggiunto Terkeltaub.

"La logica intrinseca del lavoro" ha continuato il reumatologo "è che partire con un dosaggio basso di allopurinolo e istruire il paziente a essere il primo a sospendere tempestivamente il farmaco e in un secondo luogo prendere contatto con il medico se si sviluppa prurito o eruzione cutanea, non evita lievi reazioni di ipersensibilità all’allopurinolo, ma probabilmente diminuisce il rischio di gravi AHS".

L.K. Stamp, et al. Starting dose is a risk factor for allopurinol hypersensitivity syndrome: A proposed safe starting dose of allopurinol. Arthritis Rheum. 2012;64:2529-2536.
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