Anakinra efficace nell'artrite reumatoide e nel diabete tipo 2, risultati interessanti da studio italiano

L'inibizione di IL-1 potrebbe fungere da terapia specifica per l'artrite reumatoide e il diabete di tipo 2, stando ai risultati di uno studio italiano, recentemente pubblicato su PLoS Medicine. Nello specifico, è stato osservato come il trattamento con anakinra (inibitore di IL-1), utilizzato per il trattamento dell'artrite reumatoide (AR) sia stato in grado di indurre non solo una riduzione del danno articolare ma anche dei livelli glicemici in pazienti affetti sia da AR che da T2D.

L’inibizione di IL-1 potrebbe fungere da terapia specifica per l’artrite reumatoide (AR) e il diabete di tipo 2 (T2D), stando ai risultati di uno studio italiano, recentemente pubblicato su PLoS Medicine. Nello specifico, è stato osservato come il trattamento con anakinra (inibitore di IL-1), utilizzato per il trattamento dell’artrite reumatoide (AR) sia stato in grado di indurre non solo una riduzione del danno articolare ma anche dei livelli glicemici in pazienti affetti sia da AR che da T2D.

Relazione tra artrite reumatoide e diabete di tipo 2: ruolo di IL-1beta
“La gestione dell’artrite reumatoide (AR) è migliorata in modo significativo negli ultimi due decenni con l’introduzione dei farmaci biologici (DMARDb), insieme all’adozione dell’approccio Treat-to-Target (T2T) alla terapia – ricordano i ricercatori nell’introduzione al lavoro”.

Ciò nonostante, a fronte della riduzione significativa del danno articolare strutturale, alcuni studi hanno documentato che gli eventi CV si stanno configurando sempre di più come la causa principale di morte di questi pazienti, sottolineando la stretta associazione esistente tra l’AR e le malattie CV.

In questo contesto, al di là dei fattori di rischio CV tradizionale, alcune osservazioni presenti in letteratura hanno documentato l’esistenza di un’associazione tra l’AR e le anomalie del metabolismo glucosio, che spiegano l’elevata prevalenza di T2D e di insulino-resistenza (IR) tipiche di questi pazienti.

“L’interleuchina 1-beta, l’ IL-6 e il TNF, tre citochine coinvolte nella patogenesi di AR, potrebbero giocare anche un ruolo rilevante nello sviluppo di IR – spiegano i ricercatori -. (...) ma è soprattutto la sovraespressione di IL-1beta che contribuisce alla patogenesi di T2D, essendo associata a disfunzione e apoptosi delle beta cellule pancreatiche, con riduzione conseguente della produzione di insulina. Inoltre, IL-1beta potrebbe inibire direttamente la secrezione di insulina stimolata dal glucosio e stimolare il pathway apoptotico mitocondriale delle beta cellule”.

“La recente consapevolezza del contributo dei processi infiammatori alla patogenesi di T2D – continuano – ha suggerito nuove strategie terapeutiche anti-diabete che comportano l’impiego di DMARDb, usati con successo nel trattamento dell’AR, efficaci anche contro le anomalie del metabolismo del glucosio. Ciò detto, nonostante un corpus crescente di evidenze, provenienti da studi preclinici e clinici, che hanno confermato l’efficacia del target “citochine infiammatorie” nel miglioramento degli outcome clinici e di laboratorio nei pazienti con T2D, finora mancavano trial clinici specificamente disegnati allo scopo di valutare l’outcome glicemico in pazienti con AR e T2D”.

Di qui l’implementazione dello studio TRACK (The Treatment of Rheumatoid Arthritis and Comorbidities with Kineret), un trial randomizzato multicentrico, prospettico, in aperto, controllato, per gruppi paralleli, che si è proposto di verificare se l’inibizione di IL-1 con anakinra, attualmente impiegato nel trattamento dell’AR, potesse indurre un miglioramento sia dei parametri metabolici che di quelli infiammatori in pazienti con AR e T2D, rispetto a pazienti trattati con un farmaco anti-TNF.

Anakinra ha ridotto la glicemia, insieme alla sintomatologia associata all’artrite reumatoide
I pazienti dello studio TRACK, affetti sia da AR che da T2D e reclutati in 12 centri reumatologici dislocati sul territorio nazionale tra il 2013 e il 2016, sono stati randomizzati al trattamento con anakinra o con un farmaco anti-TNF (insieme alla continuazione delle terapie pregresse per l’AR e il diabete).

Su 41 pazienti inizialmente reclutati, 39 hanno effettivamente portato a termine lo studio e il 70,2% di questi era affetti da AR sieropositiva. In tutti i pazienti era presente malattia attiva, in trattamento pregresso con MTX: di questi, il 10,3% dei pazienti era in trattamento pregresso con la terapia di combinazione a base di MTX e idroclorochina, mente il 7,7% era in terapia con MTX e sulfasalazina.

La condizione di T2D era definita da un valore percentuale di emoglobina glicata [HbA1c%] pari a 7,77 ±0,70.

Dopo la randomizzazione, 22 pazienti sono stati assegnati a trattamento con anakinra e 17 ad un farmaco anti-TNF; entrambi i gruppi avevano caratteristiche iniziale praticamente sovrapponibili.

Passando ai risultati, i ricercatori hanno notato una “riduzione progressiva” della percentuale di HbA1c nei pazienti trattati con anakinra rispetto a quelli del gruppo trattato con un farmaco anti-TNF. Se, all’inizio dello studio, non vi erano differenze tra i 2 gruppo, dopo 3 mesi la percentuale di HbA1c nel gruppo anakinra era pari a 6,95%±0,61 vs. 7.63%±0.68 dell’altro gruppo (p =0,0038).

Non solo: riduzioni aggiuntive di questo parametro sono state documentate nel gruppo trattato con l’inibitore di IL-1 dopo 6 mesi di trattamento.

Anche la glicemia a digiuno si è ridotta progressivamente nel gruppo di pazienti trattati con anakinra rispetto al gruppo di confronto, sia a 3 mesi (109,78±30,58 mg/dL vs 133,06±27,72 mg/dL) che a 6 mesi di trattamento (100,81±11,11 mg/dL vs 140,93±39,45 mg/dL).

In termini di attività di AR, entrambi i gruppi partivano da livelli elevati di attività di malattia. Nel corso del periodo dello studio, invece, si è avuta una riduzione del punteggio DAS28 in entrambi i gruppi di trattamento; tale riduzione si è mantenuta fino a 6 mesi.

Quanto alla risposta EULAR al trattamento, una percentuale significativa di pazienti del gruppo anakinra ha raggiunto una buona risposta EULAR rispetto al ai pazienti del gruppo anti-TNF  (95,0% vs 62,5%; p =0,030).

Anche i dati di safety non hanno deluso le aspettative, in ragione dell’assenza di eventi avversi seri o letali. L’evento avverso più frequentemente documentato nel gruppo anakinra è risultato essere quello delle lesioni al sito di iniezione. In entrambi i gruppi, invece, sono stati documentati eventi infettivi non severi – influenza, nasofaringite, infezioni a carico del tratto respiratorio superiore, infezioni del tratto urinario, diarrea).

Limiti e implicazioni future dello studio
Nel commentare i risultati, i ricercatori non hanno sottaciuto alcuni limiti metodologici intrinseci del trial, quali il disegno in aperto e la conduzione di un’analisi ad interim precedentemente non pianificata (fonte di bias), come pure la presenza di fattori confondenti legati al disegno “real-life” dello studio e all’utilizzo concomitante pregresso di altri farmaci, come il metotressato.

Ciò detto, “…i risultati dello studio TRACK suggeriscono che l’inibizione di IL-1 potrebbe essere considerata come un’opzione di trattamento “a target” utile per i pazienti che sono affetti, contemporaneamente, sia da AR che da T2D – scrivono i ricercatori nelle conclusioni del lavoro. – Su questi presupposti, è necessario pianificare studi ulteriori che approfondiscano il tema dell’impiego di farmaci anti-IL-1 in questi pazienti, valutandone gli effetti sugli outcome di malattia CV nel lungo termine”.

Nicola Casella

Bibliografia
Ruscitti P et al. Anti-interleukin-1 treatment in patients with rheumatoid arthritis and type 2 diabetes (TRACK): a multicenter, open-label randomised controlled trial [published online September 12, 2019]. PLoS Med. doi:10.1371/journal.pmed.1002901
Leggi