AR all'esordio e progressione radiografica di malattia, MTX meglio in combinazione da subito che da solo

I risultati di uno studio olandese che ha utilizzato i dati provenienti dal registro DREAM - the Dutch Rheumatoid Arthritis Monitoring registry) hanno dimostrato che l'adozione di un protocollo T2T (treat-to-target), basato sulla combinazione di metotressato (MTX) e idroclorochina, insieme con la somministrazione iniettiva opzionale di tramcinolone intramuscolo, č in grado di migliorare gli outcome radiografici in misura superiore a quanto osservato con la monoterapia iniziale con MTX.

I risultati di uno studio olandese che ha utilizzato i dati provenienti dal registro DREAM - the Dutch Rheumatoid Arthritis Monitoring registry) hanno dimostrato che l'adozione di un protocollo T2T (treat-to-target), basato sulla combinazione di metotressato (MTX) e idroclorochina, insieme con la somministrazione iniettiva opzionale di tramcinolone intramuscolo, è in grado di migliorare gli outcome radiografici in misura superiore a quanto osservato con la monoterapia iniziale con MTX.

Lo studio è stato pubblicato online sulla rivista BMC Rheumatology.

Razionale dello studio
La strategia T2T è ormai universalmente accettata come standard di cura  nei pazienti con AR ed è ora oggetto di raccomandazioni al suo impiego nelle linee guida nazionali e irnazionali relative al trattamento di questa condizione.

In letteratura, poi, sono numerose le evidenze di una migliore efficacia di questo nuovo approccio di trattamento rispetto a quello standard.

I risultati di uno studio olandese pubblicato due anni orsono, che aveva utilizzato i dati provenienti dal registro DREAM, avevano dimostrato che l'adozione di un protocollo T2T, basato sulla combinazione di metotressato (MTX) e idroclorochina, insieme con la somministrazione iniettiva opzionale di tramcinolone intramuscolo, era in grado, a parità sostanziale di efficacia, di portare i pazienti con AR all'esordio più velocemente al raggiungimento del target "remissione" (coorte 2) rispetto all'altro protocollo T2T basato  sulla monoterapia iniziale con MTX (coorte 1) (2).

L'obiettivo dello studio appena pubblicato è stato quello di verificare se il vantaggio documentato con la terapia di combinazione nella coorte 2 si traducesse anche in un vantaggio rispetto alla monoterapia con MTX documentato nella coorte 1, in termini di riduzione della progressione radiografica di malattia.

A tal scopo, utilizzando i dati provenienti dal registro DREAM, i ricercatori hanno incrociato i dati relativi a 128 pazienti della coorte 2 con quelli della coorte 1 in base al sesso, all'età e all'attività basale di malattia.
Dopo 12 mesi di follow-up i ricercatori hanno ottenuto i dati relativi a 121 pazienti in entrambe le coorti sopramenzionate.

Mediante ricorso al Mann Whitney U test e al test del chi quadrato, i ricercatori hanno valutato l'esistenza di differenze nella progressione radiografica di malattia (quantificate mediante punteggi SHS – Sharp/vam der Heijde) e nel numero di pazienti che avevano sperimentato una differenza minima clinicamente rilevante (MCID; ≥ 5 SHS points) con entrambe le strategie terapeutiche messe a confronto.
Successivamente, hanno condotto analisi di regressione lineare e logistica al fine di esaminare quali variabili iniziali fossero associate con i punteggi di progressione radiografica e con la probabilità di osservare MCID entro 12 mesi.

Cenni sulle strategie di trattamento impiegate nelle 2 coorti
Una delle principali differenze nei protocolli di trattamento impiegati nelle 2 coorti consisteva nella dose di partenza e di step-up di MTX. Nella prima coorte, veniva iniziato il trattamento monoterapico con MTX alla dose di 15 mg/settimana. Quando i pazienti raggiungevano un punteggio DAS28 uguale o superiore a 2,6, si aumentava il dosaggio di MTX fino a 25 mg/settimana e, dopo 3 mesi, veniva aggiunta sulfasalazina 2 g/die (successivamente 3 g/die dopo 20 settimane).

Il protocollo prevedeva la somministrazione di un farmaco anti-TNF a partire dalla 24esima settimana per i pazienti il cui punteggio DAS28 rimaneva pari o al di sopra di 3,2, prevedendo la sostituzione di sulfasalazina con adalimumab sottocute 40 mg a cadenza inizialmente quindicinale e poi settimanale, a partire dalla 36esima settimana, nei pazienti il cui punteggio DAS28 rimaneva uguale o superiore a 2,6.

I pazienti che continuavano ad avere un punteggio DAS28 pari o superiore a 3,2 a 52 settimane sositituivano adalimumab con etanercept 50 mg/settimana.

Ai reumatologi partecipanti allo studio era concessa discrezionalità nel permettere l'impiego concomitante di FANS, prednisolone 10 mg/die o meno, e iniezioni intra-articolari di corticosteroidi.

I pazienti della seconda coorte iniziavano ad essere trattati con MTX 20 mg/settimana e idroclorochina 200 mg bis/die, a cui si aggiungeva, eventualmente, un'iniezione intramuscolare con triamcinolone al dosaggio massimo di 120 mg come terapia ponte.

I clinici aumentavano la dose di MTX a 25 mg/settimana dopo un mese, indipendentemente dall'attività di malattia (a 30 mg/settimana in presenza di un punteggio DAS28 uguale o superiore a 2,6 a 2 mesi), con l'aggiunta opzionale di triamcinolone intramuscolo.

Ai reumatologi partecipanti allo studio era concessa l'aggiunta di un farmaco anti-TNF (adalimumab, etanercept o infliximab a 4 mesi se il punteggio DAS28 rimaneva uguale o superiore a 3,2.  I pazienti il cui punteggio DAS28 rimaneva compreso tra 2,6 e 3,2 a 4 mesi potevano essere trattati con sulfasalazina 2-3 g/die o con iniezione intramuscolare di tramcinolone.

In entrambe le coorti, se ad ogni time point considerato era soddisfatto il target del punteggio DAS28<2,6, il trattamento era mantenuto costante. In caso di remissione sostenuta a 6 o più mesi, il trattamento prescritto era gradualmente ridotto ed eventualmente sospeso. I pazienti riprendevano il trattamento con il farmaco efficace o aumentavano il dosaggio in  presenza di recidiva di malattia – definita da un punteggio DAS28 uguale o superiore a 2,6.

I clinici partecipanti allo studio erano liberi di derogare dallo schedule terapeutico in qualsiasi momento sulla base di indicazioni cliniche.

Risultati principali
Dallo studio è emerso che i pazienti inizialmente sottoposti a regime di trattamento di combinazione (coorte 2) si caratterizzavano per punteggi relativi alla dimensione “dolore” e all'attività di malattia più elevati al basale, ma anche per migliori punteggi relativi al dominio relativo alla “salute mentale”.

Ciò detto, i ricercatori sottoposti precocemente a monoterapia con MTX (coorte 1) sperimentavano una maggiore progressione radiografica di malattia rispetto a quelli sottoposti a terapia di combinazione iniziale (coorte 2) dopo un anno, e che il deterioramento dell'outcome radiografico raggiungeva la MCID più frequentemente rispetto all'altra coorte di pazienti.

Dalle analisi di regressione, inoltre, è emerso che le MCID erano associate in modo indipendente ad un numero inferiore di articolazioni dolenti (p=0,05) e a livelli di ESR più elevati (p=0,015) al basale.

Riassumendo
Nel commentare i risultati, i ricercatori hanno sottolineato come il loro sia stato uno dei primi studi ad aver messo a confronto diretto gli outcome radiografici di differenti strategie di trattamento T2T in pazienti con AR all'esordio nella pratica clinica quotidiana.

Nonostante alcuni limiti metodologici intrinseci (studio non randomizzato che ha messo a confronto due strategie terapeutiche osservate in 2 periodi temporali diversi, in in setting di pazienti non ideale come quello dei trial clinici), i risultati ottenuti consentono di concludere che il trattamento precoce ed intensivo dell'AR (effettuato con terapia di combinazione iniziale anziché con monoterapia iniziale con MTX) è efficace non solo nel ridurre in maniera più veloce l'attività di malattia ma anche nel rallentarne la progressione radiografica irreversibile.

Nicola Casella

Bibliografia
1) Steunebrink LMM et al. Radiographic progression in early rheumatoid arthritis patients following initial combination versus step-up treat-to-target therapy in daily clinical practice: results from the DREAM registry. BMC Rheumatol. 2018;doi:10.1186/s41927-018-0009-8.
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2) Steunebrink LMM et al. Initial combination therapy versus step-up therapy in treatment to the target of remission in daily clinical practice in early rheumatoid arthritis patients: results from the DREAM registry. Arthritis Research & Therapy (2016) 18:60; DOI 10.1186/s13075-016-0962-9