Uno studio di un gruppo tedesco appena pubblicato su Arthritis & Rheumatism mostra che i pazienti con artrite reumatoide (AR) che hanno risposto al trattamento con gli inibitori del fattore di necrosi tumorale (TNF) hanno mostrato differenze distintive nell'attività cerebrale alla risonanza magnetica funzionale (fMRI) rispetto ai non responder.

A differenza dei non-responder, i responder agli anti-TNF hanno mostrato al basale un’elevata intensità del segnale fMRI in diverse aree del cervello, tra cui la corteccia prefrontale, la corteccia somatosensoriale, e la corteccia insulare.

Inoltre, solo i pazienti che avevano quest’alta attività cerebrale al basale hanno iniziato a mostrare una risposta clinica un mese più tardi, con una riduzione di 1,8 punti del punteggio di attività della malattia (DAS28) contro a una riduzione di soli 0,2 punti mostrata dai non-responder.

Queste osservazioni confermano i risultati ottenuti dallo stesso gruppo (un team dell’Università di Erlangen-Nuremberg, in Germania, coordinato da Georg Schett) in un studio precedente su un modello murino, risultati che suggerivano un’interazione tra l'attività infiammatoria alla base dell’artrite reumatoide, presa di mira dal blocco del TNF, e il sistema nervoso centrale.

La disponibilità degli inibitori del TNF ha cambiato drasticamente il decorso della malattia e la vita di molti pazienti affetti da AR, ma soltanto la metà circa risponde a questi agenti, che sono costosi e non privi di rischi.

Tuttavia, ad oggi non è ancora stato identificato nessun marker clinico, genetico o di laboratorio che permetta di prevedere quali pazienti potrebbero rispondere. Nel tentativo di trovare un approccio diverso per prevedere la risposta clinica, gli autori hanno provato a vedere se la risposta al trattamento potesse dipendere dall'intensità della rappresentazione del dolore nel sistema nervoso centrale.

Per verificare quest’ipotesi, hanno arruolato 10 pazienti con malattia attiva nonostante il trattamento con metotrexate (dosaggio medio 15 mg/settimana) e con punteggi del DAS28 superiori a 3,2. Tutti sono stati trattati il primo giorno con una singola iniezione sottocutanea di 200 mg di certolizumab pegol. I partecipanti sono stati sottoposti alla fMRI cerebrale al basale e poi dopo 3, 7 e 28 giorni, nonché a una risonanza magnetica anatomica della mano destra per visualizzare le variazioni dell’infiammazione articolare al basale e dopo 4 settimane.

Già al terzo giorno, i pazienti che in seguito hanno mostrato una risposta clinica mostravano diminuzioni dell'attività neuronale nelle regioni corticali e limbiche del cervello, senza però alcun cambiamento dell'attività di malattia clinica in quel momento.

E dopo 28 giorni, erano ancora visibili infiltrati infiammatori nelle articolazioni della mano alla risonanza magnetica anatomica nei pazienti responder, “chiaro indice che l'attività del sistema nervoso centrale nell’AR diminuisce prima che si possa misurare qualunque effetto antinfiammatorio periferico noto", scrivono i ricercatori.

Per tutto il mese, i responder hanno continuato a mostrare una riduzione dell’intensità del segnale fMRI e della connettività di certe regioni del cervello coinvolte nella elaborazione del dolore, dell'umore, della memoria e nel comportamento. Al contrario, nei non-responder si sono osservate connessioni e segnali più forti tra le regioni talamiche e la materia grigia, che regolano la percezione del dolore.

La maggiore antinocicezione efferente (cioè la tolleranza al dolore) osservata nei non-responder può essere la ragione non solo della riduzione della trasmissione del segnale neuronale a livello della corteccia, ma anche della mancanza di risposta al trattamento antinfiammatorio, suggeriscono i ricercatori. Inoltre, il gruppo tedesco spiega che l’infiammazione cronica associata all’AR può causare una sovraregolazione della trasmissione afferente del segnale, che porta poi a sensibilizzazione centrale e a dolore cronico.

Il concetto generale che deriva da queste osservazioni supporta l’idea di "un homunculus immunologico nel cervello", in cui "il sistema immunitario agisce come un organo sensoriale, che permette una trasmissione in tempo reale di informazioni, come ad esempio infezioni, danni ai tessuti e infiammazione, al sistema nervoso centrale”. In altre parole, i pazienti in cui l’impatto dell’infiammazione non è percepito così fortemente nel sistema nervoso centrale hanno meno probabilità di rispondere al trattamento antinfiammatorio per quanto riguarda i sintomi soggettivi del dolore, dell’umore e dell’affaticamento.

I ricercatori hanno concluso che la percezione dei pazienti dell’impatto della malattia potrebbe essere centrale sia riguardo ai sintomi sia alla risposta.

Rech J, et al "Association of brain functional magnetic resonance activity with response to tumor necrosis factor inhibition in rheumatoid arthritis" Arthritis Rheum 2013; 65: 325-333.
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