Per i pazienti con artrite reumatoide che non rispondono al trattamento con gli inibitori del TNF, fare ‘swap’ verso un biologico con differente meccanismo d’azione porta a risultati migliori rispetto al ‘cycling’ verso un secondo anti-TNF.

A sostenerlo uno studio appena pubblicato sulla rivista internazionale Rheumatology dall'équipe del Prof. Meroni del Dipartimento di Reumatologia dell’Istituto Ortopedico Gaetano Pini e dell’Università di Milano.

Alcuni studi lo avevano già sostenuto in passato, ma solo adesso, grazie a questo studio che confronta i due differenti approcci, ne riceviamo conferma.
Infatti i “dati sull’efficacia delle strategia di cycling” – ovvero quella che prevede il passaggio and un secondo anti-TNF – provenienti “dai pochi studi controllati e randomizzati [RTC] e da registri nazionali, sono fra loro controversi”.

“Gli RCT che hanno coinvolto pazienti con risposta insufficiente agli anti-TNF” spiegano gli autori “hanno dimostrato l’efficacia di numerosi agenti biologici verso placebo ma non sono ancora stati condotti RCT head-to-head, che confrontino la strategia di cycling tra anti-TNF rispetto all’utilizzo di agenti con un diverso meccanismo d’azione”.

Il dato alla base della necessità di affrontare questa problematica è che circa 1/3 dei pazienti con artrite reumatoide (AR) non rispondono agli anti-TNF in maniera adeguata e, per questo motivo, devono passare ad un secondo biologico.

I ricercatori dell’Università di Milano hanno studiato la sopravvivenza del farmaco di seconda linea, ovvero la durata complessiva di trattamento con il secondo agente biologico, e confrontando quindi la strategia di cycling con quella di swap.
Lo studio ha incluso 201 pazienti che hanno assunto il loro primo anti-TNF nel periodo fra il 1999 al 2013. Tutti i pazienti erano stati trattati con un anti-TNF ma lo avevano interrotto per insorgenza di eventi avversi o per altre cause quali inefficacia, desiderio di maternità o scelta personale del paziente.

Di questi 201 pazienti, 119 sono passati ad un secondo anti-TNF, mentre 82 sono passati a abatacept, rituximab o tocilizumab. A partire dall’inclusione nello studio, tutti i pazienti sono stati seguiti secondo l’approccio indicato dalle raccomandazioni al treat-to-target in AR.
I pazienti cui è stato prescritto un biologico con differente meccanismo d’azione sono rimasti in trattamento con questo secondo agente 2,258 volte più a lungo (tempo di retention) rispetto ai pazienti soggetti a cycling.

La probabilità di interruzione del secondo trattamento era dunque più elevata nel gruppo soggetto a cycling, in particolare in quei pazienti che avevano sospeso il primo agente per intolleranza (hazard ratio (HR), 2,642) o per inefficacia (HR, 2,051).

All’interno del gruppo di pazienti passati ad un secondo anti-TNF, confrontando le possibili combinazioni di passaggio (da anticorpo a anticorpo, da anticorpo a recettore solubile, da recettore solubile a anticorpo) non sono state riscontrate differenze in termini di retention o di rischio di interruzione del trattamento.

“Il nostro studio ha alcune limitazioni legate al disegno retrospettivo, osservazionale e non-randomizzato, fra queste limitazione l’assegnazione del trattamento e bias di selezione dei pazienti”, spiegano gli autori.

Poiché i dati sull’efficacia erano incompleti, i ricercatori non hanno potuto condurre un’analisi comparativa fra i due gruppi di pazienti. Nonostante ciò, “la sopravvivenza al trattamento, nell’ambito della pratica clinica, può essere considerata un indicatore surrogato molto buono sia per il profilo di efficacia che per quello di sicurezza”.

Inoltre l’analisi statistica deli risultati dello studio è stata condotta con grande perizia. Per minimizzare il rischio di bias alla selezione dei pazienti è stato infatti calcolato per ciascuno di essi, mediante regressione logistica, uno score di propensione ad entrare nel gruppo soggetto a cycling o swap.

Inoltre l’analisi è iniziata a partire dal 2007, hanno in cui il primo biologico non-anti-TNF, rituximab, è entrato in commercio con l’indicazione per l’AR, per minimizzare eventuali differenze di esposizione ai vari biologici.

La strategia per la scelta del secondo biologico è stata considera come variabile dipendente, mentre le caratteristiche di ciascun paziente al baseline (età, sesso, profilo anticorpale, DAS28, HAQ ecc) come variabili indipendenti. Le analisi sono state quindi aggiustate per questo score di propensione.

 “La migliore opzione nel trattamento di pazienti con risposta insufficiente ad un inibitore del TNF sembra essere lo swap verso un differente meccanismo d’azione, con nessuna differenza fra abatacept, rituximab e tocilizumab, indipendentemente dal motivo dell’interruzione del primo inibitore del TNF”, affermano i ricercatori.

In un’intervista rilasciata a Pharmastar, il Dr. Favalli, primo autore della pubblicazione, commenta come segue i risultati dello studio.
“In quanto studio di tipo osservazionale, esso presenta inevitabilmente dei limiti. Questo significa che i risultati pubblicati su Rheumatolgy non possono essere presi in considerazione per la stesura di linee guida applicabili nella pratica clinica”.

Tuttavia, continua lo sperimentatore, “lo studio si è basato sulla valutazione della drug survival, forse l’indicatore surrogato del profilo di efficacia e sicurezza più valido fra quelli utilizzabili nell’ambito della pratica clinica.”
“Questo indicatore differiva in maniera molto significativa nei due gruppi di pazienti [cycling vs swap], indicando in maniera forte che la strategia più efficace sembra essere quella di passare ad un biologico con diverso meccanismo d’azione.”

Inoltre, aggiunge il Dr. Favalli, “i due gruppi erano fra loro ben matchati, comparabili sulla base delle caratteristiche al baseline”, quindi il dato che ne risulta è attendibile anche da questo punto di vista.

“Trattandosi di uno studio retrospettivo condotto su 201 pazienti, esso non ha la velleità di cambiare l’approccio dei reumatologi, ma rappresenta senz’altro un ottimo punto di partenza per la conduzione di uno studio sulla drug survival che contempli una casistica più ampia di pazienti ed includa, inoltre, delle analisi sui sottotipi di mancata risposta al trattamento”, il Dr. Favalli conclude così la nostra intervista.

Pertanto, nel prossimo futuro analisi aggiuntive in popolazioni più ampie potranno confermare i risultati di questo studio, suggerendo quali siano i meccanismi d’azione da preferire nella bioterapia di seconda linea, sulla base delle caratteristiche del paziente.


Francesca Sernissi

Favalli EG, Biggioggero M, Marchesoni A, Meroni PL. Survival on treatment with second-line biologic therapy: a cohort study comparing cycling and swap strategies. Rheumatology (Oxford). 2014 Apr 12.

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