Aralofenato, risultati promettenti nella gotta in Fase 2

I risultati di un trial di Fase II, recentemente pubblicati sulla rivista Arthtitis & Rheumatology, hanno dimostrato come aralofenato, un farmaco sperimentale uricosurico in grado di prevenire anche il rilascio locale delle citochine infiammatorie coinvolte negli attacchi gottosi, sarebbe efficace nel prevenire le recidive di malattia.

I risultati di un trial di Fase II, recentemente pubblicati sulla rivista Arthtitis & Rheumatology, hanno dimostrato come aralofenato, un farmaco sperimentale uricosurico in grado di prevenire anche il rilascio locale delle citochine infiammatorie coinvolte negli attacchi gottosi, sarebbe efficace nel prevenire le recidive di malattia.

Che cosa è aralofenato?
Aralofenato è un nuovo farmaco sperimentale contro la gotta sviluppato dalla calforniana CymaBay Therapeutics. Il farmaco ha un'azione ipouricemizzante grazie all'inibizione del riassorbimento nei tubuli prossimali renali, evento mediato dal blocco del trasportatore degli urati URAT 1.
Aralofenato unisce all'azione ipouricemizzante delle proprietà anti-infiammatorie grazie all'inibizione di IL-1β, una citochina che può innescare accessi gottosi in presenza di cristalli a livello articolare.
I farmaci ipouricemizzante attualmente disponibili sul mercato, vale a dire allopurinolo e febuxostat, sono efficaci nel controllare l'uricemia ma possono, per contro, aumentare la probabilità di recidive di malattia, soprattutto nelle prime fasi di trattamento.

Qual è il razionale dello studio?
Le linee guida attuali per il trattamento della gotta prevedono che i pazienti che iniziano il trattamento ipouricemizzante vengano sottoposti a terapia con colchicina e FANS per la prevenzione delle recidive. Molti pazienti, tuttavia, presentano problemi di tollerabilità alla colchicina, riferendo diarrea e crampi addominali tra gli effetti collaterali più frequenti.

Inoltre, nei pazienti gottosi, la presenza di comorbidità (CV, renali e metaboliche) necessitanti di trattamento farmacologico espone spesso questi pazienti a complicanze legate al manifestarsi di frequenti interazioni farmacologiche.

In condizioni ideali, pertanto, un approccio globale al trattamento del paziente gottoso dovrebbe prevedere il trattamento sia delle condizioni morbose associate agli attacchi gottosi che alle comorbidità sopracitate.

Ne consegue che un farmaco uricosurico in grado di trattare anche la sindrome metabolica potrebbe rappresentare un nuovo approccio nella cura complessiva del paziente gottoso affetto da comorbidità metabolica.
Aralofenato era stato inizialmente sviluppato per essere un agente sensibilizzante all'insulina da impiegare nei pazienti affetti da diabete di tipo 2, ed effettivamente, in studi preliminari, il farmaco si è dimostrato efficace nel ridurre i livelli di HbA1c, glicemia a digiuno, trigliceridi, nonché l'uricemia, fino al 29%.

In letteratura, alcuni studi avevano già suggerito come l'impiego di aralofenato potesse aiutare a sopprimere gli attacchi gottosi. Il vulnus di questi studi, però, consisteva nell'aver utilizzato il farmaco uricosurico in combinazione con la colchicina, da cui l'impossibilità pratica di desumere se l'azione preventiva delle recidive gottose fosse sa ascrivere specificamente all'aralofenato.

Di qui il nuovo studio, un trial di Fase II, nel corso del quale sono stati reclutati 239 pazienti non trattati preventivamente con colchicina, randomizzati al trattamento con aralofenato al dosaggio di 600 o 800 mg/die, allopurinolo 300 mg e colchicina 0,6 mg/die, o a placebo.

Tutti i pazienti reclutati nel trial presentavano livelli di uricemia compresi tra 7.5 mg/dL  e 12 mg/dL all'inizio dello studio. Lo studio prevedeva l'esclusione dei pazienti la cui clearance stimata di creatinina era
I pazienti reclutati nel trial erano stati dotati di un diario elettronico sul quale riportare i dettagli relativi agli attacchi recidivanti gottosi.

La presenza di recidiva era individuata, in base alla percezione riferita dal paziente, dalla presenza di dolore a riposo - classificato uguale o superiore a 4 su una scala empirica di 11 punti, necessitante del ricorso a trattamento analgesico o antiinfiammatorio – nonché dalla presenza di tumefazione o p dolore articolare, riduzione della mobilità o assossamento dell'articolazione colpita.

I pazienti partecipanti allo studio avevano un'età media di 52 anni, erano in preponderanza di sesso maschile e di etnia bianca. L'uricemia all'inizio dello studio era pari a 9,1 mg/dL, mentre i tofi erano presenti in un paziente su 5. Inoltre, la maggior parte dei pazienti era andata incontro a 4-5 episodi di recidiva gottosa nel corso dell'anno precedente l'avvio dello studio.

Quali sono stati i risultati principali?
Dopo 12 settimane di trattamento, il tasso di incidenza di recidive di gotta si è ridotto a 0,66 nei pazienti trattati con aralofenato 800 mg/die rispetto a 1,24 nei pazienti trattati con allopurinolo 300 mg/die.
Non solo: i ricercatori hanno anche documentato una riduzione del 41% dell'incidenza di episodi di recidiva nei pazienti trattati con aralofenato 800 mg vs placebo (0,66 vs 1,13; p=0,049).
Inoltre, l'incidenza di recidive nel gruppo trattato con la combinazione allopurinolo-colchicina è stata pari a 0,40, un valore significativamente ridotto rispetto a quello osservato nel gruppo trattato solo con allopurinolo (p<0,0001), ma simile al valore di incidenza (0,66) documentato nel gruppo trattato con aralofenato 800 mg (p=0,091).
Moreover, the incidence in the group receiving allopurinol plus colchicine was 0.40, which was significantly decreased compared with the allopurinol-alone group (P<0.0001), but was similar to the incidence of 0.66 in the arhalofenate 800 mg group (P=0.091).
La durata mediana degli episodi di recidiva di malattia è stata pari a 2 giorni nei pazienti trattati con aralofenato 800 mg e di 1,5 giorni nel gruppo trattato con allopurinolo, mentre le mediane dei tempi di insorgenza del primo episodio di recidiva sono stati pari, rispettivamente, a 13 e a 10 giorni.
Inoltre, il 65% dei pazienti trattati con aralofenato e il 39% di quelli trattati con allopurinolo non è andato incontro a recidive di gotta durante il periodo in studio.
Passando all'uricemia, le riduzioni, rispetto alle condizioni iniziali, di questo parametro ematico sono state pari al 16,5% nel gruppo trattato con aralofenato, del 28,8% nel gruppo trattato con allopurinolo, del 24,9% nel gruppo trattato con la combinazione allopurinolo-colchicina e dello 0,9% nel gruppo placebo.
Infine, le percentuali di pazienti che hanno raggiunto livelli di acido urico nel sangue
Quanto alla safety, sono stati documentati 5 AE seri in 5 pazienti (un caso di nefrolitiasi probabilmente legato al trattamento in un paziente in terapia con allopurinolo, un episodio di neuropatia periferica nel gruppo trattato con la combinazione allopurinolo-colchicina, un caso di angioedema nel gruppo trattato con aralofenato 600 mg, probabilmente dovuto al trattamento concomitante con lisinopril.
Nove pazienti hanno abbandonato il trattamento a causa di AE (uno nel gruppo placebo, uno nel gruppo aralofenato 800 mg, 4 nel gruppo sottoposto a terapia di combinazione allopurinolo-colchicina e 3 nel gruppo trattato con allopurinolo 300 mg.
Le variazioni della clearance stimata della creatinina sono state pressochè sovrapponibili nei vari gruppi, né sono stati documentati nuovi eventi renali legati al trattamento nel gruppo trattato con aralofenato.
Nel commentare il dato, i ricercatori hanno sottolineato come la sicurezza renale sia un aspetto di particolare interesse per un farmaco uricosurico, ricordando come in nessun paziente trattato con aralofenato si siano verificati episodi di nefrolitiasi.
“Sarà interessante, a questo punto – aggiungono gli autori nella discussione del lavoro – valutare l'efficacia e la sicurezza del trattamento in pazienti con funzione renale ridotta, come quelli con clearance stimata di creatinina
Implicazioni dello studio
Nel commentare i risultati, gli autori dello studio hanno sottolineato come, nonostante il trattamento con aralofenato abbia ridotto l'uricemia, l'entità della riduzione sia stata inferiore rispetto a quella osservata con allopurinolo.
“Per questa ragione – argomentano – è ipotizzabile sfruttare al meglio la duplicità di meccanismo d'azione di aralofenato in combinazione con l'impiego concomitante di un inibitore della xantina-ossidasi”.
A tal riguardo, i ricercatori hanno ricordato uno studio di Fase II da loro presentato nel corso del congresso ACR dello scorso anno (2), che aveva valutato l'effetto di aralofenato in combinazione con febuxostat. Lo studio ha documentato il raggiungimento del target uricemico.

Nicola Casella

Bibliografia
1) Poiley J et al. A Randomized, Double-Blind, Active- and Placebo-Controlled Efficacy and Safety Study of Arhalofenate for Reducing Flare in Patients with Gout. Arthritis & Rheumatology (2016); epub ahead-of-print
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2) Steinberg A et al. A Study to Evaluate the Pharmacodynamics, Pharmacokinetics and Safety of Arhalofenate in Combination with Febuxostat When Treating Hyperuricemia Associated with Gout. ACR 2015
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