Pochi ormai i pazienti che non rispondono ai trattamenti per l’Artrite Reumatoide (AR); dall’avvento dei biologici, un numero sempre crescente raggiunge infatti la remissione. Cosa ne è invece della maggior parte dei pazienti, che continuano ad avere un’attività di malattia da bassa a moderata?

Un’attività di malattia moderata o bassa rappresenta un carico socio-economico significativo, sia per il paziente che per la società. Essa interferisce infatti con la qualità della vita, con la produttività e con lo sviluppo di comorbidità, determinando quindi costi poco sostenibili, se comparata ad una condizione di remissione sostenuta.

In questi casi i DMARD convenzionali non sono sufficienti ad arrestare la progressione articolare e la perdita di funzionalità. Per questa ragione l’EULAR promuove da tempo il paradigma noto come “Treat-to-Target”, che ha l’obiettivo di raggiungere la remissione clinica nel minor tempo possibile.

Eppure solo pochi trial open-label, osservazionali o registri, si sono preoccupati di studiare l’effetto dei trattamenti per l’AR in pazienti con bassa o moderata attività di malattia. Trial che complessivamente dimostrano l’efficacia degli anti-TNF anche in questa popolazione di pazienti.

Inoltre, pochi studi (1, 2) si sono posti il seguente problema: se la remissione perdura nel tempo, che ne facciamo del biologico?
Le più recenti raccomandazioni EULAR affermano che se il paziente è in remissione sostenuta, la terapia biologica può essere lentamente ridotta (3). Chiaro che, se questo fosse possibile, potremmo ottenere numerosi benefici dalla riduzione o dalla sospensione del trattamento: un risparmio per il sistema sanitario, una maggior sicurezza ovvero minor rischio di reazioni avverse e miglior qualità di vita per i pazienti.

Lo studio CERTAIN, un trial di fase IIIb randomizzato e controllato in doppio cieco, è stato appena pubblicato su Annals of Rheumatic Diseases. Questo studio si proponeva di valutare l’efficacia e la sicurezza di certolizumab pegol in due distinti bracci di studio: (i) terapia di add-on in pazienti AR trattati con DMARD, con attività di malattia da bassa a moderata; (ii) stop della terapia per pazienti AR in remissione sostenuta.

Smolen e colleghi hanno randomizzato 1:1 i pazienti nei due bracci di studio: certolizumab pegol (CZP) 400 mg ogni 2 settimane e successivamente 200 mg ogni 2 settimane, oppure placebo ogni 2 settimane. In entrambi i bracci di studio i pazienti proseguivano la terapia di fondo (methotrexate, leflunomide, sulfasalazine e/o idrossiclorochina per almeno 6 mesi, a dose stabile da almeno 2 mesi, più corticosteroidi in dose stabile da più di 1 mese).

Dopo 6 settimane dalla visita basale, i pazienti che avevano raggiunto la remissione (Clinical Disease Activity Index, CDAI < 2,8) dopo 5 e 6 mesi di trattamento interrompevano il trattamento e proseguivano lo studio fino al 13° mese.

Dei 194 pazienti randomizzati (CZP=96; placebo=98), più del 90% aveva una moderata attività di malattia al baseline (CDAI>10).
I pazienti in trattamento con CZP raggiungevano più facilmente la remissione rispetto a quelli sottoposti a placebo. Infatti a 5 e 6 mesi di trattamento i tassi di remissione basati su CDAI erano del 18,8% per il gruppo CZP, contro il 6,1% del gruppo a placebo (p≤0.05). Dopo 6 mesi il 63,0% dei pazienti a CZP raggiungeva una bassa attività di malattia, contro il 29,7% dei pazienti a placebo (p<0,001).

L’attività di malattia calcolata mediante VES su 28 articolazioni (DAS28) e il Simplified Disease Activity Index (SDAI) erano significativamente più elevati con CZP rispetto a placebo (19,8% vs 3,1%; p≤0,01 e 14,6% vs 4,1%; p≤0,05).

I pazienti che assumevano CZP riferivano miglioramenti della funzionalità fisica rispetto a quelli sottoposti a placebo, con una variazione, rispetto al baseline, dell’Health Assessment Questionnaire-Disability-Index pari a -0,25 per CZP e -0,03 per il placebo; p≤0,01).

Durante il periodo successivo alla sospensione del trattamento, solo 3 dei 17 pazienti che avevano raggiunto la remissione con CZP, contro 2 dei 6 pazienti che avevano raggiunto la remissione con placebo, hanno mantenuto la remissione clinica fino al 13° mese. Tuttavia, nei pazienti che a fine studio non avevano mantenuto la remissione, la reintroduzione di CZP determinava di nuovo una riduzione dell’attività di malattia. Da notare, inoltre, che l’incidenza degli eventi avversi seri era paragonabile nei due gruppi di trattamento.

L'aggiunta di CZP ai DMARDs non biologici è un trattamento efficace nei pazienti con artrite reumatoide con attività di malattia prevalentemente moderata, consentendo di raggiungere la remissione, o comunque una bassa attività di malattia, nella maggior parte dei pazienti. Tuttavia, i dati suggeriscono che CZP non può essere interrotto neanche nei pazienti che hanno raggiunto remissione.

“Considerando insieme i deficit complessivi dei pazienti in cui persiste un’attività di malattia moderata e la probabilità che questi pazienti raggiungano una bassa attività di malattia o la remissione assumendo soltanto DMARD, i dati suggeriscono che i pazienti con AR con attività di malattia da bassa a moderata sono una popolazione in cui il trattamento a base di anti-TNF risulta appropriato”, concludono gli autori.

Francesca Sernissi


Riferimenti
1.    Smolen JS, Nash P, Durez P, et al. Maintenance, reduction, or withdrawal of etanercept after treatment with etanercept and methotrexate in patients with moderate rheumatoid arthritis (PRESERVE): a randomised controlled trial. Lancet 2013;381:918–29.
2.    Allaart CF, Lems WF, Huizinga TW. The BeSt way of withdrawing biologic agents. Clin Exp Rheumatol. 2013 Jul-Aug;31(4 Suppl 78):S14-8. Epub 2013 Oct 3.
3.    Smolen JS, Landewe R, Breedveld FC, et al. EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs: 2013 update. Ann Rheum Dis. Published Online First: 25 Oct 2013.
4.    Smolen JS, Emery P, Ferraccioli GF, Samborski W, Berenbaum F, Davies OR, Koetse W, Purcaru O, Bennett B, Burkhardt H. Certolizumab pegol in rheumatoid arthritis patients with low to moderate activity: the CERTAIN double-blind, randomised, placebo-controlled trial. Ann Rheum Dis. 2014 Jan 15.