Artrite idiopatica giovanile, conferme di efficacia per abatacept da fase estensione studio fase 3

Il trattamento con abatacept sottocute è efficace nei bambini affetti da artrite idiopatica giovanile: lo confermano i risultati della fase in aperto di uno studio di Fase III, recentemente pubblicati sulla rivista Arthritis & Rheumatology.

Il trattamento con abatacept sottocute è efficace nei bambini affetti da artrite idiopatica giovanile: lo confermano i risultati della fase in aperto di uno studio di Fase III, recentemente pubblicati sulla rivista Arthritis & Rheumatology.

Razionale dello studio
Il trattamento di prima linea dell'artrite idiopatica giovanile con DMARDs è costituito, normalmente, dal MTX, ricordano gli autori nell'introduzione al lavoro. In presenza di malattia persistente per più di 3 mesi, invece, ha inizio il trattamento con un DMARDb – di solito un inibitore di TNF-alfa.

Ciò premesso, è auspicabile avere a disposizione un arsenale terapeutico più ampio per questa condizione, dal momento che non tutti i pazienti rispondono a MTX o ai farmaci anti-TNF.

Abatacept è una proteina di fusione costituita dalla porzione Fc della immunoglobulina G1 e dal dominio extracellulare dell'antigene 4 del linfocita T citotossico.

La molecola, disponibile in Italia per il trattamento dell'AR dal 2007, è un modulatore selettivo della co-stimolazione delle cellule T, che previene l'attivazione di queste cellule mediante blocco dei segnali di co-stimolazione richiesti per generare una risposta immunitaria alle proteine e agli antigeni peptidici.

Lo scorso anno, invece, la Commissione Europea ha approvato abatacept da solo o in combinazione con metotrexato per il trattamento dell'artrite psoriasica (AP) attiva in pazienti adulti per i quali la risposta alla precedente terapia con farmaci antireumatici modificanti la malattia (DMARD), incluso il metotrexato, si sia dimostrata inadeguata e non fosse richiesta una terapia sistemica addizionale per le lesioni cutanee della psoriasi.

In letteratura esistono già dati che hanno dimostrato l'efficacia di abatacept, in formulazione endovena, nel trattamento dell'artrite idiopatica giovanile in soggetti di età pediatrica (da 6 a 17 anni), mentre, fino ad oggi, non esistevano dati di sicurezza ed efficacia delle formulazioni sottocutanee in questa condizione clinica.

Di qui il nuovo studio, frutto della collaborazione congiunta di PRINTO (the Pediatric Rheumatology International Trials Organization) e del Pediatric Rheumatology Collaborative Study Group, iniziato nel 2013, che aveva reclutato, in 48 centri, pazienti pediatrici affetti da tutti i sottotipi di artrite idiopatica giovanile poliarticolare.

Disegno dello studio
La prima fase del trial prevedeva la somministrazione in aperto, per 4 mesi, di abatacept a cadenza settimanale, con posologia adattata in base al peso: i bambini di peso compreso tra 10 e 25 kg ricevevano 50 mg di abatacept, quelli di peso compreso tra 25 e 50 kg erano trattati con 87,5 mg di abatacept e quelli di età uguale o superiore a 50 kg erano trattati con 125 mg del farmaco.

La seconda parte dello studio era rappresentata dalla fase di estensione del trial, della durata di 20 mesi, che prevedeva il ricorso allo stesso regime posologico nei bambini che erano risultati ACR30 responder a 4 mesi.

176 pazienti della coorte 1 (età 6-17 anni) e 46 della coorte 2 (2-5 anni) sono stati reclutati nella prima fase dello studio: la percentuale di completamento del trial (24 mesi) è stata, pari, rispettivamente, al 76,3% nella coorte 1 e al 52,2% nella coorte 2.

Nella coorte 1, l'età mediana era di 13 anni, con una prevalenza di individui di sesso femminile (79%) e una durata mediana di malattia pari a 2 anni. Il numero mediano di articolazioni attive era pari a 10, mentre il numero mediano di articolazioni con limitato range di movimento era pari a 8. Il punteggio mediano PGA era pari a 48, mentre quello mediano di valutazione globale dei genitori era pari a 47,8.

Nella coorte 2, l'età mediana era di 4 anni, anche in questo caso con una prevalenza di individui di sesso femminile (61%) e una durata mediana di malattia pari a 0,5 anni.

Il numero di articolazioni attive e limitate era pari a 7 e a 8, rispettivamente, mentre i punteggi relativi alla valutazione dei pazienti da parte dei medici che dei genitori era pari a 50 e a 42,1.
All'inizio del trial, il 78,6% dei pazienti della coorte 1 e l'80,4% di quelli della coorte 2 era già in trattamento con MTX, mentre il 32,4% e il 19,6% era già in trattamento con steroidi orali e, infine, il 26,6% e il 21,7% con DMARDb.

L'endpoint primario era rappresentato dalla concentrazione sierica a valle di abatacept al raggiungimento dell'equilibrio nella coorte 1 a 4 mesi. Altri outcome, decisamente clinici, erano dati dal raggiungimento delle risposte ACR30/50/70/90/100, dalla mediana del punteggio JADAS71-CRP di attività di malattia, dalla safety e dalla immunogenicità del trattamento.

Risultati dello studio
I risultati dell'outcome primario hanno mostrato che le concentrazioni sieriche a valle di abatacept al raggiungimento dell'equilibrio nella coorte 1 a 4 mesi erano superiori al livello terapeutico target di 10 µg/mL in entrambi i gruppi.

Quanto ai risultati clinici, i miglioramenti osservati a seguito del trattamento si sono palesati in entrambi i gruppi già ad un mese dall'inizio della somministrazione con abatacept, per crescere fino a 21 mesi.

Nello specifico, a 4 mesi, la risposta ACR30 è stata documentata nell'83,2% dei pazienti della coorte 1 e nell'89,1% di quelli della coorte 2.

A 24 mesi, invece, le risposte ACR30 sono state osservate, rispettivamente, nel 58% e nella totalità dei pazienti delle coorti 1 e 2, rispettivamente.

Le risposte ACR50/70/90/100 a 4 mesi sono state osservate, rispettivamente, nel 72,8%, 52,6%, 28,3% e 14,5% dei pazienti della coorte 1, e nell'84,8%, 73,9%, 58,7% e 41,3% dei pazienti della coorte 2, rispettivamente. A 24 mesi, inoltre, è stata osservata una ridotta attività di malattia, rispettivamente,  nel 42,8% e nel 90,9% dei pazienti dei due gruppi.

Passando alla safety, sono stati documentati eventi avversi (AE) seri nell'8,1% dei pazienti della coorte 1 e nel 6,5% dei pazienti della coorte 2, con 2 eventi considerati relativi al trattamento (un evento di sepsi, uno di overdose). Nella coorte 1 è stato registrato anche un caso di neoplasia e tre eventi da disturbo autoimmunitario (non legati al trattamento).

Quanto alle infezioni, queste si sono manifestate nel 68,2% dei pazienti della coorte 1 e nel 78,3% di quelli della coorte 2.

I tassi di infezione sono risultati più elevati di quelli riscontrati in pazienti adulti con AR, in trattamento con abatacept; tale risultato, però, sottolineano i ricercatori, non è stato una sorpresa in ragione della nota maggior suscettibilità della popolazione pediatrica alle infezioni.

Reazioni al sito di iniezione sono state osservate rispettivamente, nel 6,9% e nel 4,3% dei pazienti appartenenti alle due coorti. La maggior parte di queste sono state, però, di entità lieve.

Da ultimo, per quanto riguarda l'immunogenicità del trattamento, è stato osservato lo sviluppo di anticorpi contro abatacept nel 2,3% e nell'8,7% dei pazienti delle due coorti. Il fenomeno, tuttavia, è risultato transitorio e non sembra aver influenzato tanto l'efficacia quanto la sicurezza del trattamento.

Riassumendo
Abatacept non è comunemente utilizzato come opzione di trattamento iniziale dell'AIG. Tuttavia, concludono i ricercatori, “...i risultati della coorte 2, ottenuti con trattamento di pazienti con durata mediana di malattia di soli 0,5 anni, sembrano suggerirne un impiego più precoce. Degna di rilievo, a tal riguardo, è anche l'osservazione di tassi di risposta ACR più elevati nella coorte 2 rispetto alla coorte 1”.

NC

Bibliografia
Brunner H et al. Subcutaneous Abatacept in Patients With Polyarticular-Course Juvenile Idiopathic Arthritis: Results From a Phase III Open-Label Study. Arthritis Rheum 2018; doi: 10.1002/art.40466.
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