Ortopedia e Reumatologia

Artrite idiopatica giovanile, review fa il punto sulle nuove terapie emergenti

I trattamenti per l'artrite idiopatica giovanile (JIA), la più comune patologia di pertinenza reumatologica che affligge i bambini, hanno subito un cambiamento sostanziale negli ultimi 20 anni. L'obiettivo di questa review pubblicata su The Lancet Rheumatology è stato quello di focalizzarsi sull'evoluzione delle strategie di trattamento utilizzate nella JIA, con un'attenzione alla JIA a decorso poliarticolare, la JIA sistemica e l'uveite associata alla JIA, come pure sull'ottimizzazione del disegno dei trial e l'emersione di biomarker da utilizzare come aiuto nella scelta terapeutica più appropriata.

I trattamenti per l’artrite idiopatica giovanile (JIA), la più comune patologia di pertinenza reumatologica che affligge i bambini, hanno subito un cambiamento sostanziale negli ultimi 20 anni. La terapia, prima di allora, si limitava all’impiego di DMARDcs come MTX e dei primi DMARDb, utilizzati secondo una logica step-up.
Dal 2015 sono disponibili, invece, strategie di trattamento come il treat-to-target e l’impiego aggressivo precoce dei farmaci biologici, con conseguente miglioramento degli outcome per i pazienti con JIA.

Ciò detto, le scelte di trattamento, in generale, continuano a seguire una sequenza basata sull’ordine cronologico di scoperta e disponibilità sul mercato dei singoli farmaci, piuttosto che sulla biologia di malattia nello specifico paziente.

Sono attualmente in corso ricerche finalizzate all’identificazione di pazienti con prognosi sfavorevole, potenzialmente mediante biomarcatori, in grado di rendere possibile la messa a punto di trattamenti personalizzati sin dalle prime fasi di malattia, limitando il danno irreversibile.

L’obiettivo di questa review pubblicata su The Lancet Rheumatology è stato quello di focalizzarsi sull’evoluzione delle strategie di trattamento utilizzate nella JIA, con un’attenzione alla JIA a decorso poliarticolare, la JIA sistemica e l’uveite associata alla JIA, come pure sull’ottimizzazione del disegno dei trial e l’emersione di biomarker da utilizzare come aiuto nella scelta terapeutica più appropriata.

Lasciando al lettore la disamina completa del documento per le opportune valutazioni, offriamo qui alcuni flash sulle molecole oggetto di recensione nella review nelle diverse forme di JIA.

JIA a decorso poliarticolare, artrite legata ad entesite e JIA psoriasica
Per lungo tempo, e con successo nella maggior parte dei pazienti, sono stati utilizzati per la JIA a decorso poliarticolare MTX e, meno spesso, sulfasalazina e leflunomide.
MTX, in particolare, è utilizzato insieme a molti farmaci biologici per potenziare il loro effetto e ridurre la probabilità di sviluppo di anticorpi anti-farmaco che possono avere un impatto negativo sulla loro efficacia.

Le LG ACR del 2019 hanno evidenziato la possibilità d’impiego di farmaci anti-TNF, tocilizumab, sarilumab o abatacept come scelte iniziali di trattamento con farmaci biologici, pur sottolineando l’esistenza di studi in corso su nuovi agenti farmacologici, come gli inibitori di Jak (nello specifico, upadacitinib, baricitinib e tofacitinib), gli inibitori di IL-17 (es. secukinumab) e rituximab.

RTX, invece, non è molto usato nella JIA a decorso poliarticolare, eccezion fatta per malattia resistente al trattamento e  associata a sieropositività al fattore reumatoide.

JIA sistemica
Anakinra, antagonista recettoriale di IL-1 si è dimostrato efficace come trattamento monoterapico di prima linea nella gestione della JIA sistemica, ed è stato approvato da Ema per questa indicazione. Il farmaco rende possibile, inoltre, la riduzione graduale e l’interruzione completa del trattamento con glucocorticoidi in proporzioni ampie di pazienti.
Sia EMA che la Fda hanno approvato anche canakinumab e tocilizumab per il trattamento della JIA sistemica.

Sono in corso, invece, trial per la valutazione di efficacia di sarilumab per questa indicazione.

Alcuni studi hanno dimostrato come anche IL-18 giochi un ruolo cruciale nella patofisiologia della JIA sistemica, della sindrome di attivazione macrofagica e della malattia di Still ad insorgenza nell’adulto, dato che le concentrazioni sieriche di IL-18 sembrano correlare con l’attività di malattia.

A riguardo di IL-18 si segnalano i primi report sull’impiego di proteina di legame a IL-18 che evidenziano l’efficacia di questo intervento nella JIA sistemica refrattaria, come pure report di risposta sostenuta di malattia (fino a 12 mesi di remissione) in pazienti con malattia di Still ad insorgenza nell’adulto.

Stando, invece, ad alcune osservazioni di laboratorio, condotte su cellule T di pazienti con JIA sistemica cronica, le cellule T regolatorie potrebbero polarizzarsi verso il fenotipo T-helper-17 (Th17) sin dai primi stadi di malattia. Questa osservazione suggerisce la possibilità di mettere a punto nuovi trattamenti diretti contro il pathway che coinvolge le cellule Th17.

Da ultimo, sono in corso studi sull’impiego di baricitinib o tofacitinib nei pazienti con JIA sistemica.

Sindrome attivazione macrofagica
E’ una complicanza severa e potenzialmente letale della JIA sistemica, causata dall’innesco di una tempesta citochinica. Può svilupparsi quando un paziente è trattato con dose standard di anakinra, ma può rispondere a dosi crescenti del farmaco in questione fino a 11 mg/kg/die.

Si ritiene che IFN-gamma giochi un ruolo significativo in alcuni modelli di linfoistiocitosi emofagocitica, una sindrome simile alla sindrome di attivazione macrofagica.
Emapalumab, un anticorpo monoclonale diretto contro IFN-gamma, è stato approvato negli Usa nel 2018 per il trattamento della linfoistiocitosi emofagocitica primaria.

Uveite associata a JIA
Trial recenti hanno dimostrato l’efficacia di adalimumab, in combinazione con MTX, e di tocilizumab nel trattamento di questa condizione.
Una linea guida del 2019 raccomanda adalimumab come farmaco biologico di prima linea, suggerendo golimumab e infliximab come alternative nel trattamento dell’uveite.
Risultati contrastanti sono stati ottenuti con abatacept, mentre piccole casistiche hanno suggeritp un possibile effetto protettivo con baricitinib e tofacitinib.

Riassumendo
Una recente task force internazionale sul trattamento della JIA ha asserito che i goal da raggiungere con la terapia sono quelli del controllo dei segni e dei sintomi di JIA, la prevenzione del danno strutturale, la prevenzione di comorbilità e tossicità e l’ottimizzazione di funzioni, crescita e sviluppo, qualità della vita e partecipazione alla vita sociale dei piccoli pazienti.

Mentre molti di questi obiettivi sono già possibili da raggiungere per una proporzione di bambini con JIA, è auspicabile che le nuove opzioni di trattamento, insieme ai biomarcatori predittivi, consentano cure più a misura di singolo pazienti, minimizzando il danno a lungo termine e l’interferenza con la vita quotidiana.

L’emersione di nuove opzioni di trattamento, come gli inibitori Jak da somministrare per os, rappresenta una novità potenziale molto positiva per la cura della JIA.

A questo punto, sono necessari ulteriori dati a lungo termine su molte di queste nuovi opzioni terapeutiche, come pure trial sul timing  e le sequenze ottimali d’impiego di questi farmaci.

Servono, inoltre, informazioni sulla durata del trattamento, sulle modalità di sospensione e sui biomarcatori per aiutare la scelta terapeutica.

Nicola Casella

Bibliografia
Murray GM et al. Advancing the treatment of juvenile idiopathic arthritis. Lancet Rheumatology 2021; 3: 294-305
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