Artrite idiopatica giovanile sistemica, bene anakinra come trattamento monoterapico di prima linea

L'adozione di un trattamento T2T, basato sull'impiego di anakinra come trattamento monoterapico di prima linea, rappresenta una strategia terapeutica di elevata efficacia nell'indurre e mantenere lo stato di malattia inattiva e nel prevenire il danno legato sia alla malattia che all'impiego di glucocorticoidi in pazienti con artrite idiopatica giovanile (AIG) sistemica. Queste le conclusioni del follow-up a 5 anni di uno studio recentemente pubblicato su Arthritis & Rheumatology.

L’adozione di un trattamento T2T, basato sull’impiego di anakinra come trattamento monoterapico di prima linea, rappresenta una strategia terapeutica di elevata efficacia nell’indurre e mantenere lo stato di malattia inattiva e nel prevenire il danno legato sia alla malattia che all’impiego di glucocorticoidi in pazienti con artrite idiopatica giovanile (AIG) sistemica.

Queste le conclusioni del follow-up a 5 anni di uno studio recentemente pubblicato su Arthritis & Rheumatology.

L’AIG sistemica rappresenta una malattia autoinfiammatoria multifattoriale, caratterizzata da artrite, picchi febbrili giornalieri, rash cutanei, linfoadenopatia, epatomegalia, splemomegalia e/o serosite, in combinazione con un incremento sostanziale di alcuni parametri infiammatori come la VES, la CRP e la ferritina.

E’ attualmente classificata nel novero delle AIG, per quanto in meccanismi sottostanti l’infiammazione sistemica differiscano, per alcuni aspetti importanti, dagli altri sottotipi di AIG.

In analogia alla malattia di Still ad insorgenza nell’adulto, è oggetto di discussione la presenza di artrite per la diagnosi di AIG sistemica, dato che una proporzione sostanziale di pazienti con questa malattia non presentano artrite all’insorgenza di questa condizione.

Il decorso naturale di AIG sistemica è severo: dati provenienti da coorti di pazienti dell’era precedente l’avvento dei farmaci biologici hanno mostrato che un paziente su due ha persistenza di attività di malattia per anni, mentre il danno articolare è frequente; altri studi hanno anche riportato, in 3 casi su 4, la necessità di ricorrere ad intervento di sostituzione articolare.

Razionale e obiettivi dello studio
I DMARDs, efficaci in altri sottotipi di AIG, si sono rivelati non utili nell’AIG sistemica e i pazienti refrattari a queste terapie fanno affidamento sul trattamento a lungo termine con glucocorticoidi (GC), o sul trapianto autologo di cellule staminali come ultima spiaggia.

La scoperta del coinvolgimento dei pathway basati sulle citochine IL-1 e IL-6 nell’AIG sistemica hanno portato all’impiego di farmaci inibitori delle due citochine summenzionate.

Sfortunatamente, però, i primi trial condotti hanno documentato il raggiungimento dello stato di malattia inattiva solo in un paziente su 3 dopo un anno di terapia; inoltre, i farmaci biologici impiegati sono stati spesso combinati con altri GC e/o altri DMARD.

Alcuni studi sull’AIG sistemica indicano che, soprattutto nelle prime fasi di malattia, l’attivazione del sistema immunitario innato, compresa l’attivazione del pathway basato sul coinvolgimento di IL-1, rappresenta l’evento patogenetico prominente, da cui l’ipotesi di sperimentare l’efficacia della terapia basata sull’inibizione di IL-1 soprattutto in questa fase di malattia.

Nel 2008, la stessa equipe di ricerca aveva iniziato un trial prospettico sull’impiego dell’antagonista recettoriale di IL-1 anakinra come monoterapia di prima linea in pazienti con AIG sistemica di nuova insorgenza, dimostrando come l’85% dei pazienti fosse stato in grado di raggiungere lo stato di malattia inattiva nel corso di un anno. Inoltre era stata descritta una strategia di riduzione graduale e interruzione del trattamento con anakinra in pazienti con malattia inattiva.
Nel nuovo studio, è stata valutata l’efficacia a lungo termine di questo approccio di trattamento T2T basato sull’impiego di anakinra come monoterapia di prima linea.
Disegno dello studio e risultati principali
Quarantadue pazienti con AIG sistemica sono stati seguiti in un follow-up della durata mediana di 5,8 anni; dodici pazienti su 42 non avevano artrite all’insorgenza di malattia. Il tempo medio per il raggiungimento dello stato di malattia inattiva era stato pari a 33 giorni.

Dopo un anno, il 76% dei pazienti aveva raggiunto lo stato di malattia inattiva mentre il 52% era in malattia inattiva a trattamento interrotto.

Sia l’elevata conta di neutrofili al basale che una risposta completa ad anakinra dopo un mese erano risultati fortemente associati con il raggiungimento dello stato di malattia inattiva ad un anno.

Dopo 5 anni di follow-up, il 95% dei pazienti inclusi ha raggiunto lo stato di malattia inattiva (il 72% a trattamento interrotto). E’ stata documentata la presenza di danno articolare o extra-articolare in meno del 5% dei casi mentre solo un paziente su 3 è stato sottoposto a trattamento anche con GC. Da ultimo, anakinra è risultato parimenti efficace nei pazienti con AIG sistemica senza artrite all’esordio di malattia.

Riassumendo
Nel commentare i risultati, i ricercatori hanno sottolineato l’unicità dello studio per la caratterizzazione, la valutazione e il trattamento del sospetto di AIG sistemica in pazienti senza fenotipo artritico all’esordio di malattia. Inoltre, è stato evidenziato come procrastinare il trattamento di questi pazienti potrebbe innalzare il rischio di mancata risposta alla terapia e lo sviluppo di danno d’organo.

“In questo studio – affermano gli autori – abbiamo dimostrato come l’adozione della nostra strategia di trattamento basata sull’impiego di anakinra come opzione terapeutica di prima linea sia davvero molto efficace nei pazienti senza artrite all’insorgenza di malattia”.

Tali risultati suffragano alcune consensus dei reumatologi pediatrici Usa e tedeschi, le quali affermano che l’artrite non dovrebbe rappresentare un pre-requisito per iniziare il trattamento con un farmaco biologico, come pure i criteri di classificazione PRINTO per l’AIG sistemica, che non richiedono l’artrite come pre-requisito per la diagnosi di AIG sistemica.

“Presi nel complesso, i dati dello studio – concludono – dimostrano come l’adozione di una strategia T2T basata sull’impiego di anakinra come trattamento di prima linea rappresenti una strategia di trattamento efficace nell’AIG sistemica, sia per gli outcome a breve che per quelli a più lungo termine”.

Tra i limiti dello studio si segnalano il disegno monocentrico e la mancanza di un gruppo di controllo.

Nicola Casella

Bibliografia
Haar N, et al "Treat-to-target using first-line recombinant interleukin-1 receptor antagonist monotherapy in new-onset systemic juvenile idiopathic arthritis: results from a five year follow-up study" Arthritis Rheum 2019; doi:10.1002/art.40865.
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