Artrite idiopatica giovanile sistemica, conferme di efficacia per tocilizumab dalla pratica clinica reale

Il trattamento con tocilizumab (TCZ), inibitore di IL-6, è efficace ed ha un profilo di safety accettabile in soggetti di età pediatrica affetti da artrite idiopatica giovanile (sJIA), stando ai risultati di uno studio "real world" condotto in Giappone e recentemente pubblicato sulla rivista Annals of the Rheumatic Diseases.

Il trattamento con tocilizumab (TCZ), inibitore di IL-6, è efficace ed ha un profilo di safety accettabile in soggetti di età pediatrica affetti da artrite idiopatica giovanile (sJIA), stando ai risultati di uno studio “real world” condotto in Giappone e recentemente pubblicato sulla rivista Annals of the Rheumatic Diseases.

La documentazione di livelli più elevati di incidenza di eventi avversi seri (SAE) e di infezioni gravi potrebbe essere dovuta a differenze tra le popolazioni di pazienti reclutate nei trial clinici precedenti e quella reclutata in questo studio post-marketing (es: impiego di corticosteroidi e presenza di malattie concomitanti).

Cosa è la sJIA?
La sJIA è una categoria di JIA di entità severa che si caratterizza per la presenza di segni/sintomi sistemici quali la febbre, la presenza di rash cutanei e la sierosite, che insorgono ad un'età inferiore a 16 anni.

I pazienti colpiti di sJIA sono inizialmente trattati con FANS e, se i sintomi persistono, con CS.

“Ciò nonostante, quasi la metà dei pazienti con JIA riferisce la presenza di malattia attiva dopo un periodo di osservazione di 10 anni – ricordano gli autori nell'introduzione al lavoro – e l'impiego a lungo termine dei CS è stato asseociato a SAE quali l'incremento ponderale eccessivo, l'osteoporosi e la soppressione della crescita”.

Non solo: “Il trattamento con MTX – aggiungono i ricercatori – non sembra essere efficace nel migliorare i segni/sintomi sistemici nei pazienti con JIA”.

Quale è il razionale d'impiego di TCZ nella JIA?
IL-6 è una citochina pro-infiammatoria elevata nei fluidi periferici e sinoviali, la cui presenza è segnalata dalla proteina reattiva C (CRP).

“Nei pazienti con sJIA – spiegano gli autori dello studio - l'espressione di IL-6 è stata correlata con l'estensione e la severità del coinvolgimento articolare, insieme alla febbre e alla conta piastrinica”.

TCZ è un anticorpo monoclonale umanizzato diretto contro il recettore di IL-6, che modula l'attività di questa citochina bloccandone il legame al suo recettore (solubile e di membrana). In questo modo, il farmaco abbassa i livelli di CRP.

“In alcuni trial clinici condotti in pazienti pediatrici affetti da sJIA (due trial di Fase II e due di Fase III) – ricordano gli autori -TCZ ha migliorato la sintomatologia (febbre e rash) nonché alcuni parametri di laboratorio, quali i livelli di CRP, quelli di emoglobina e la conta piastrinica”.

“Tra gli AE documentati nei pazienti con sJIA trattati con TCZ in questi studi vi sono state le infezioni, la neutropenia e la presenza di anomalie dei risultati dei test epatici  - continuano gli autori. - La maggior parte di questi eventi è stata di entità moderata e paragonabile a quanto osservato con gli altri farmaci biologici utilizzati in questo contesto, quali abatacept e canakinumab. Inoltre, è stata documentata l'assenza assoluta o la presenza di un numero sparuto di casi di sindrome di attivazione macrofagica che si è risolta spontaneamente”.
Sulla base di questi risultati, TCZ è stato approvato per il trattamento della sJIA in Giappone nel 2008 e nella UE e negli USA nel 2011.

Qual è il razionale dello studio?
Le autorità sanitaria giapponesi hanno richiesto, come condizione di approvazione all'impiego di TCZ nel trattamento della sJIA; la condizione di uno studio di sorveglianza post-marketing (PMS) finalizzato a monitorare la sicurezza e l'efficacia d'impiego del farmaco in pazienti con sJIA provenienti dalla pratica clinica reale.

Di qui il nuovo studio, che ha incluso tutti i 417 pazienti inclusi nel registro di trattamento della sJIA con questo farmaco dal 2008 al 2012 e seguiti per almeno un anno.

Quali sono stati i risultati principali dello studio?
Più della metà dei pazienti reclutati era di sesso maschile, con un'età media al trattamento pari a 11,2 anni e un'etò media di insorgenza della sintomatologia pari a 5,4 anni.

Al momento dell'inclusione dei piccoli pazienti nel registro di trattamento, i sintomi più comunemente riferiti erano, nell'ordine, la febbre (35,7%), i rash (28,5%) e la linfoadenopatia (13,2%).

I punteggi indicativi di segni/sintomi sistemici erano >3 nel 17,5% del campione, mentre erano pari, rispettivamente, a 2, 1 e a 0 nel 12,7%, 8,4% e 61,2% dei pazienti.

Quasi l'88% dei pazienti reclutati nello studio era stato trattato anche con CS, il 43,4% con DMARD e il 3,1% con altri farmaci biologici. L'impiego al basale di CS riportato in questo studio è risultato più elevato di quanto riferito nei trial clinici.

Durante un follow-up totale di 497 PY, l'incidenza complessiva per ciascun AE documentato è stata pari a 224,3/100 PY, mentre gli AE che hanno condotto alla sospensione del trattamento si sono manifestati nel 4,1% dei casi (3,4% per i SAE).

Tra le infezioni serie documentate vi sono state le polmoniti batteriche (2,9/100 PY), le gastroenteriti (2,2/100 PY) e le bronchiti (1,5/100 PY).

Due pazienti sono deceduti: uno di vasculite e scompenso cardiaco e l'altro in seguito ad infezione da Pseudomonas, sepsi e malattia polmonare intestiziale.

Un SAE di particolare importanza è dato dalla sindrome di attivazione macrofagica, una complicanza potenzialmente letale della sJIA che piò risultare difficile da diagnosticare in quanto i sintomi possono mimare quelli della sJIA stessa.

Stando ad alcune stime pubblicate, l'incidenza di questa sindrime nei pazienti con sJIA oscilla, nei pazienti non trattati con farmaci biologici, tra il 6,8% e il 13%.
I risultati del follow-up ad un anno hanno documentato 26 episodi della sindrome in 24 pazienti. Due erano classificati come certi, 15 come probabili e i rimanenti come possibili o dovuti ad altre diagnosi.

In 21 casi, la JIA è stata considerata come un fattore concorrente all'insorgenza della sindrome, mentre l'infezione è stata considerata come causa in sette casi.

Ad ogni modo, nessuno dei pazienti con diagnosi posta di sindrome di attivazione macrofagica è deceduto.

La maggiore parte dei casi di questa sindrome era asintomatica ed è stata individuata in base a test di laboratorio.

A tal riguardo, i ricercatori hanno ipotizzato che l'inibizione di IL-6 ad opera di TCZ potrebbe sopprimere la manifestazione della sintomatologia. Di qui la raccomandazione a monitorare attentamente questi pazienti, tenendo sotto controllo le riduzioni eventuali di conta piastrinica.

Quanto alle reazioni legate all'infusione del farmaco, caratterizzate da variazioni pressorie, cefalea, tachicardia e rash, questi SAE sono stati documentato in 8 pazienti trattati con TCZ, cinque dei quali avevano anticorpi contro il farmaco.

Passando ai dati di efficacia, il punteggio medio dei segni/sintomi sistemici legati alla sJIA, che classifica alcuni sintomi quali la febbre, i rash cutanei, la linfadenopatia e l'epatosplenomegalia, è crollato da 1,6 al basale a 0,2 alla fine del follow-up di un anno (p<0,0001).

Oltre a questo parametro, l'efficacia del trattamento è stata valutata anche in relazione ai livelli di CRP e ai dosaggi impiegati di CS.

Si è osservato, pertanto, che, al basale, i livelli medi di CRP erano pari a 2,7 mg/dL, per ridursi a 0,5 mg/dL dopo un mese di trattamento.

Dopo 8 settimane e dopo un anno, invece, i livelli di CRP sono risultati nella norma (>0,3 mg/dL), rispettivamente, nel 96,2% e nel 99% dei casi.

Infine, considerando i dosaggi giornalieri di CS, questi si sono ridotti da 0,9 mg/kg al basale a 0,7 mg/kg dopo un mese e a 0,5 mg/kg dopo 8 settimane. Dopo un anno, la dose media giornaliera era pari a 0,2 mg/kg e il 12,3% dei pazienti inclusi nello studio è stato in grado di interrompere l'assunzione di steroidi.

Implicazioni dello studio
Nel commentare i risultati, gli autori dello studio hanno sottolineato come “...nonostante i trial clinici avessero già dimostrato l'elevata efficacia e il favorevole profilo di safety di TCZ nei pazienti con sJIA, prima di questo lavoro non esistevano dati di efficacia provenienti dalla pratica clinica reale”.

Lo studio in questione è condizionato da alcuni limiti intrinseci, quali la mancanza di un gruppo di controllo e la natura osservazionale, che non consentono di generalizzare i risultati.
Di qui la necessità, concludono gli autori, di allestire nuovi studi, con durata di follow-up più ampia, in grado di confermare l'efficacia e la sicurezza d'impiego di TCZ a lungo termine in pazienti pediatrici con sJIA.

Nicola Casella

Bibliografia
Yokota S, et al "Tocilizumab in systemic juvenile idiopathic arthritis in a real-world clinical setting: Results from 1 year of postmarketing surveillance follow-up of 417 patients in Japan" Ann Rheum Dis 2016; 75: 1654-1660.
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