L’aggiunta di etanercept a metotressato (MTX) non ha dato un valore aggiunto rispetto al solo MTX in termini di efficacia nei pazienti con artrite infiammatoria in fase iniziale, anche se la combinazione dei due farmaci ha permesso di ottenere più rapidamente una risposta clinica. È questo il risultato principale dello studio EMPIRE, un trial multicentrico randomizzato appena pubblicato online su Annals of the Rheumatic Diseases e coordinato da Paul Emery ,dell'Università di Leeds.

Dopo un anno di trattamento, i pazienti che non presentavano più articolazioni gonfie o dolenti sono risultati il 32,5% nel gruppo trattato con etanercept più MTX e il 28,1 in quello trattato con il solo MTX (OR 1,32; IC al 95% 0,56-3,09; P = 0,522).

Ma già dalla seconda settimana di trattamento, dopo solo una somministrazione di etanercept, il 38,5% dei pazienti del gruppo trattato con la combinazione era in remissione (indicata da punteggi dell’indice DAS28 inferiori a 2,6) ) contro il 9,2% di quelli sottoposti alla monoterapia con MTX (OR aggiustato 8,87; IC al 95% 2,53-31,17; P = 0,001).

Studi precedenti hanno dimostrato che nei pazienti a cui è stata diagnosticata un’artrite reumatoide, il pronto avvio di una combinazione di un DMARD convenzionale e un inibitore del fattore di necrosi tumorale (TNF) porta alla remissione, ampiamente accettata come obiettivo del trattamento da quando è iniziata l’era dei biologici.

Finora, tuttavia, non si era ancora chiarito se fosse necessaria una terapia combinata per raggiungere la remissione anche in una fase ancora più precoce, cioè nell’artrite infiammatoria indifferenziata.

Di conseguenza, Emery e gli altri autori hanno arruolato 110 pazienti ai quali era stata diagnosticata un’artrite infiammatoria da meno di 3 mesi e che risultavano positivi per il fattore reumatoide, gli anticorpi anti-peptide citrullinato ciclico (CCP) o l'epitopo genetico condiviso, tutti fattori predittivi della progressione della malattia.

I partecipanti sono stati trattati con MTX più etanercept 50 mg sottocute una volta alla settimana o placebo per un anno. Coloro che non presentavano più articolazioni gonfie o dolenti per almeno 26 settimane potevano sospendere il biologico.

Il MTX è stato somministrato secondo una strategia treat -to-target, partendo da un dosaggio di 10 mg a settimana e aumentando la dose di 5 mg al mese fino ad arrivare a 20 mg a settimana oppure 25 mg se il paziente continuava ad avere articolazioni dolenti o tumefatte.

Se i pazienti continuavano ad essere in remissione per 3 mesi dopo la sospensione di etanercept, potevano anche sospendere il MTX.

Dopo 52 settimane, i soggetti in remissione (DAS28 < 2,6) sono risultati il 68,8% nel gruppo trattato con la combinazione e il 62,5% nel gruppo di controllo (OR aggiustato 1,32; IC al 95% 0,58-3,04; P = 0,508).

Utilizzando una definizione più restrittiva di remissione - quella proposta dall’American College of Rheumatology (ACR) e la European League Against Rheumatism (EULAR) nel 2011, che tiene conto delle articolazioni tumefatte e dolenti, dei livelli di proteina C reattiva e della valutazione globale fatta dal paziente del proprio stato di salute – quest’obiettivo è stato raggiunto rispettivamente dal 26,7% dei pazienti del primo gruppo e dal 22,5% di quelli del secondo.

Alla settimana 78, quando etanercept era stato sospeso da ormai 26 o più settimane, il 20,9% dei pazienti del gruppo trattato con la combinazione e il 20,5 % di quelli del gruppo di controllo era ancora in remissione secondo i criteri ACR/EULAR (OR 1,04; IC al 95% 0,37-2,89; P = 0,947).

Inoltre, non si sono viste differenze significative tra i due gruppi durante il follow-up né per quanto riguarda i punteggi dell’Health Assessment Questionnaire (HAQ), né riguardo a dati di imaging, tra cui radiografie ed ecografia.

L'incidenza complessiva degli eventi avversi è stata simile nei due gruppi, anche se i pazienti trattati con etanercept  più MTX hanno manifestato più eventi avversi gravi (16,4 contro 3,7 per 100 anni-paziente ). Tuttavia, solo due di tali eventi sono stati considerati dagli sperimentatori come "potenzialmente correlati" al trattamento. Nel gruppo trattato con la combinazione ci sono state anche due gravi infezioni polmonari.

Nella discussione del lavoro, gli autori osservano che la percentuale di pazienti trattati con etanercept che non avevano più articolazioni gonfie o dolenti dopo un anno è risultata solo la metà di quella prevista: il 30% invece del 60%.

"È stato scelto quest’endpoint primario perché in questa popolazione, con un’artrite in fase iniziale, si pensava fosse possibile raggiungere una normalizzazione completa. È probabile, invece, che l’assenza di articolazioni tumefatte fosse un obiettivo troppo restrittivo e che possa essere un risultato più realistico il solo raggiungimento dell’assenza di articolazioni gonfie" scrivono gli autori.

Emery e i colleghi sottolineano, inoltre, che quando si trattano pazienti con artrite in fase iniziale occorre considerare anche il rapporto costo-efficacia.

J. Nam, et al. A randomized controlled trial of etanercept and methotrexate to induce remission in early inflammatory arthritis: the EMPIRE trial. Ann Rheum Dis 2014; DOI: 10.1136/annrheumdis-2013-204882.
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