Ortopedia e Reumatologia EULAR 2021

Artrite psoriasica, aggiornate le raccomandazioni del gruppo GRAPPA #EULAR2021

A distanza di cinque anni dalla loro ultima pubblicazione, e a distanza di un anno dalla presentazione delle ultime raccomandazioni EULAR di trattamento, sono state presentate le linee guida aggiornate del gruppo GRAPPA (The Group for Research and Assessment of Psoriasis and Psoriatic Arthritis) sulla gestione terapeutica dell'artrite psoriasica (PsA), che recepiscono le ultime novità sui farmaci per il trattamento di questa condizione, alla luce dell'evidence based medicine.

A distanza di cinque anni dalla loro ultima pubblicazione, e a distanza di un anno dalla presentazione delle ultime raccomandazioni EULAR di trattamento, sono state presentate le linee guida aggiornate del gruppo GRAPPA (The Group for Research and Assessment of Psoriasis and Psoriatic Arthritis) sulla gestione terapeutica dell’artrite psoriasica (PsA), che recepiscono le ultime novità sui farmaci per il trattamento di questa condizione, alla luce dell’evidence based medicine.

L’ultima versione delle linee guida GRAPPA era stata implementata nel 2015 e pubblicata nel 2016. Da allora, si sono accumulati nuovi dati sui Jak inibitori e sugli inibitori di IL-23, per fare alcuni esempi, che sono stati incorporati nella terza versione del documento, insieme alle evidenze già esistenti per i DMARDcs e gli inbitori di TNF-alfa.

Punti di convergenza e di divergenza rispetto alla versione precedente delle linee guida
Un punto di somiglianza dell’ultima versione delle linee guida GRAPPA rispetto alla versione precedente è il mantenimento di un approccio al trattamento orientato in base al dominio di malattia psoriasica, per cui le raccomandazioni implementate, sostanzialmente, si basano sulla presentazione clinica dei pazienti che si ha di fronte. Per questi motivi, le raccomandazioni GRAPPA coprono la gestione individuale dell’artrite periferica, della malattia assiale, dell’entesite, della dattilite, e della malattia cutanea e ungueale.

Rispetto alla versione precedente, invece, le nuove linee guida GRAPPA si caratterizzano per la suddivisione del dominio “comorbilità” in due domini ulteriori, al fine di intercettare, da un lato, le comorbilità generali (malattie CV, epatiche, infezioni) e, dall’altro, di fornire indicazioni di trattamento più specifiche relativamente alla gestione delle malattie infiammatorie intestinali (IBD) e dell’uveite - due condizioni che fanno parte a pieno titolo della sindrome spondiloartritica  e sono geneticamente correlate. Questa scelta è stata fatta in quanto esistono maggiori evidenze disponibili per l’indicazione all’impiego di alcuni farmaci per queste aree specifiche (coesistenza PsA e Crohn o PsA e uveite).

Cenni sulla metodologia di implementazione dell’aggiornamento delle linee guida
E’ stata utilizzata la metodologia GRADE (Grading of Recommenda-tions Assessment, Development, and Evaluation), un approccio sistematico allo sviluppo delle linee guida internazionalmente condiviso. Tra le caratteristiche principali del metodo GRADE vi sono un’attenta profilazione dei gruppi di pazienti, degli interventi terapeutici, delle alternative terapeutiche e degli outcome, nonché una classificazione della qualità dell’evidenza utilizzata per la formulazione delle raccomandazioni e la determinazione della forza delle stesse in base alla qualità dell’evidenza, al rapporto rischio-beneficio, alla preferenza dei pazienti relativa alle opzioni di trattamento nonché all’esperienza clinica.

E’ stata condotta una ricerca sistematica esperta della letteratura, condotta su MEDLINE, Embase e Cochrane Library, utilizzando la metodologia PICO per individuare i quesiti clinici in base ai quali indirizzare la ricerca della letteratura. La principale fonte di evidenza era rappresentata dai trial clinici randomizzati. Sono stati presi in considerazioni studi con disegni diversi in mancanza di evidenze provenienti dai trial clinici randomizzati o quando richiesto di fronte a determinati quesiti PICO.

E’ seguita, poi la fase di distillazione dell’evidenza e quella di implementazione dei principi generali e della raccomandazioni, sulla base anche del consenso raggiunto dai pazienti e dai clinici del board deputato all’aggiornamento del documento.

Il risultato di questo processo ha portato all’implementazione di 7 principi generali (con annessi due position statement), dai quali sono scaturite le raccomandazioni di trattamento.

Principi generali di trattamento
L’aggiornamento delle linee guida GRAPPA sul trattamento della PsA prevede, in primo luogo, l’introduzione di un nuovo principio generale che si trova nell’elenco sotto, evidenziato e in prima posizione. Gli altri principi generali hanno solo modificato leggermente il loro enunciato in alcuni casi:

1) Queste raccomandazioni, che tengono conto dei dati più recenti relativi alla valutazione ottimale e agli approcci terapeutici alla PsA, presentano, al contempo, delle considerazioni generali per migliorare la consapevolezza dei pazienti e, quindi, l’approccio condiviso medico-paziente nella gestione della malattia (livello consenso pazienti= 100%; livello consenso medici= 96,3%)

2) Gli obiettivi finali della terapia per tutti i pazienti con PsA sono; a) il raggiungimento del livello più ridotto possibile di attività di malattia in tutti i domini di malattia (…); b) ottimizzare lo stato funzionale, migliorare la qualità della vita e il benessere e prevenire il danno strutturale al miglior livello possibile; c) evitare o minimizzare le complicanze, sia da malattia attiva non trattata che dalla terapia (livello consenso pazienti= 87,5%; livello consenso medici= 96,3%)

3) La valutazione dei pazienti con PsA richiede di prendere in considerazione tutti i domini di malattia (…), come pure l’impatto di malattia sul dolore, la funzione, la qualità della vita, e il danno strutturale (livello consenso pazienti= 87,5%; livello consenso medici= 94,4%)

4) La valutazione clinica, idealmente, dovrebbe comprendere alcune misure riferite dai pazienti (PRO), insieme ad una anamnesi dettagliata e agli esami fisici, spesso affiancati da test di laboratorio e da esami di imaging (raggi X, ecografia, risonanza magnetica). Quando possibile, andrebbero utilizzate tutte le metriche maggiormente accettate e validate per l’impiego nella PsA (livello consenso pazienti= 87,5%; livello consenso medici= 95%)

5) Dovrebbero essere tenute in considerazione le comorbilità e le condizioni correlate come pure il loro impatto sull’approccio di trattamento appropriato della malattia psoriasica. Nel novero di queste condizioni abbiamo l’obesità, la sindrome metabolica, le malattie CV, la depressione e l’ansia, le malattie epatiche (come la steatosi non alcolica), le infezioni croniche, le neoplasie, l’osteoporosi, la fibromialgia e la salute riproduttiva (…) (livello consenso pazienti= 87,5%; livello consenso medici= 93,8%)

6) Le decisioni terapeutiche andrebbero personalizzate in base al singolo paziente, ed essere frutto di scelta condivisa medico-paziente in base alle preferenze di quest’ultimo, una volta reso edotto di tutte le opzioni terapeutiche possibili. Le scelte di trattamento possono essere influenzate da diversi fattori, quali l’attività di malattia, l’utilizzo pregresso di farmaci, la presenza di fattori prognostici quali il danno strutturale, la presenza di comorbilità e di alcuni fattori legati al paziente come i costi e le preferenze dei pazienti (livello consenso pazienti= 100%; livello consenso medici= 93,2%)

7) Idealmente, i pazienti dovrebbero essere valutati in modo tempestivo e periodicamente dagli specialisti clinici appropriati, con aggiustamenti della terapia al bisogno per raggiungere gli obiettivi terapeutici prefissati. Si ritiene possano essere utili sia la diagnosi precoce che un trattamento tempestivo (livello consenso pazienti= 100%; livello consenso medici=95%)

In secondo luogo, nell’aggiornamento delle linee guida GRAPPA ci sono due position statement ex novo che riguardano, rispettivamente, l’utilizzo dei farmaci biosimilari e la prassi della riduzione graduale/sospensione del trattamento per la PsA in essere.

Il primo statement sui biosimilari (livello consenso pazienti= 85,7%; livello consenso medici= 92,5%) raccomanda la rivalutazione periodica dei prodotti biosimilari dopo la loro approvazione; ammette l’ estrapolazione dei dati dei biosimilari per l’impiego nella PsA (NdR: estrapolazione= processo per cui i dati di sicurezza ed efficacia ricavati dagli studi effettuati in una malattia possono essere applicati anche ad altre condizioni); raccomanda la scelta condivisa medico-paziente dello switch terapeutico nonché la valutazione periodica della safety del trattamento per lo sviluppo di fenomeni di immunogenicità.

Il secondo statement sulla riduzione graduale/sospensione del trattamento per la PsA in essere, invece, incoraggia la pratica quando viene raggiunta la remissione o, almeno la ridotta attività di malattia; raccomanda il percorso condiviso di questa scelta di modo che il paziente sia reso edotto anche dei possibili rischi che tale scelta comporta (recidive di malattia, comunque reversibili con la ripresa del trattamento), in quanto ancora oggi non è possibile prevedere a priori quale paziente possa trarre il massimo beneficio da questa prassi.

Raccomandazioni generali di trattamento
Le raccomandazioni formulate sono state classificate come “forte raccomandazione”, “raccomandazione condizionale” e “forte raccomandazione a sfavore”. In alcuni casi non è stato possibile formulare alcuna raccomandazione per mancanza di evidenze.
I capisaldi sui quali andrebbero articolate le scelte di trattamento, oltre alle evidenze disponibili, sono fondamentalmente tre:
- Considerare i domini di malattia coinvolti, le preferenze dei pazienti, le terapie precedenti e quelle concomitanti. La scelta del trattamento dovrebbe intercettare il maggiori nunero di domini di malattia

- Tener presente che la presenza di comorbilità e di condizioni associate potrebbe avere un impatto sulla scelta della terapia e/o guidare il monitoraggio

- Considerare la necessità, una volta che il paziente è in trattamento, di rivalutarne periodicamente le condizioni e modificare la terapia se necessario
In attesa delle formulazione definitiva delle raccomandazioni con la pubblicazione, è stato presentato al Congresso uno schema che riassume le scelte terapeutiche possibili a seconda del diverso coinvolgimento di malattia psoriasica.

Per fare solo alcuni esempi, limitatamente alle “raccomandazioni forti a favore” e alle nuove molecole:

- i farmaci anti-TNF e gli inibitori di IL-17 sono fortemente raccomandati nel trattamento di tutte le manifestazioni della PsA

- Gli inibitori di IL-23 vanno bene per l’artrite periferica naive o con intolleranza ai DMARD convenzionali o biologici, nonché per entesite, dattilite, psoriasi (a placche e ungueale)

- Gli inibitori di IL-12/23 vanno bene per l’artrite periferica naive o con intolleranza ai DMARD convenzionali, nonché per entesite, dattilite, psoriasi (a placche e ungueale)

- I Jak inibitori vanno bene per l’artrite periferica naive o con intolleranza ai DMARD convenzionali e biologici, per l’artrite assiale naive o con intolleranza ai DMARDb, nonché per entesite, dattilite, psoriasi a placche

Quanto alle comorbilità associate (Crohn, colite ulcerosa, uveite) è emerso che:
- Esiste una forte raccomandazione a favore dei farmaci anti-TNF (eccetto etanercept), nelle malattie infiammatorie intestinali (condizionale per uveite)

- Esiste una forte raccomandazione a favore degli inibitori IL-12/23 per le malattie infiammatorie intestinali

- Esiste una raccomandazione condizionale a favore degli inibitori di IL-23 e dei Jak inibitori per le malattie infiammatorie intestinali

In conclusione
L’obiettivo della terapia attuale della PsA è quello di ottenere la remissione del-la malattia, in modo da eliminare il dolore e garantire una qualità di vita accettabile ai nostri pazienti. Con la presenza di nuove opzioni terapeutiche, tale obiettivo è sempre più a portata di mano, purché si usino le armi a disposizione in maniera appropriata. A questo bisogno di appropriatezza rispondono gli aggiornamenti delle raccomandazioni EULAR e GRAPPA sulla terapia farmacologica della PsA, che, dopo, revisione sistematica della letteratura, hanno stabilito il posizionamento di tutti i farmaci disponibili, tenendo presenti tutte le manifestazioni della malattia psoriasica (interessamento articolare periferico, interessamento delle entesi, dattilite, interessamento della colonna vertebrale, psoriasi e interessamento ungueale) e le comorbilità associate e generali.

Nicola Casella

Bibliografia
Coates LC et al GRAPPA treatment recommendations: 2021 update 3rd edition. EULAR 2021; Presentation OP0229