Artrite psoriasica, apremilast efficace anche in pazienti naive ai DMARD

Ortopedia e Reumatologia

Il trattamento monoterapico con apremilast, inbitore di PDE4, è efficace nell'artrite psoriasica anche in pazienti naive ai DMARD, sia quelli convenzionali che quelli biologici. Queste le conclusioni dello studio di Fase III PALACE-4 recentemente pubblicato su Rheumatology, che amplia le possibilità d'impiego di questo farmaco in diverse sottopopolazioni di pazienti affetti dalla malattia, ipotizzando un possibile impiego precoce di questo farmaco rispetto alle altre opzioni terapeutiche disponibili di prima linea.

Il trattamento monoterapico con apremilast, inbitore di PDE4, è efficace nell'artrite psoriasica anche in pazienti naive ai DMARD, sia quelli convenzionali che quelli biologici.

La conferma giunge dalla pubblicazione dei risultati dello studio di Fase III PALACE-4 recentemente pubblicati sulla rivista Rheumatology, organo ufficiale della Società Britannica di Reumatologia, ed amplia le possibilità d'impiego di questo farmaco in diverse sottopopolazioni di pazienti affetti dalla malattia, ipotizzando un possibile impiego precoce di questo farmaco rispetto alle altre opzioni terapeutiche disponibili di prima linea.

Informazioni su apremilast
Apremilast è un inibitore della PDE4 e rappresenta il primo di una classe di farmaci orali con un nuovo meccanismo di azione per il trattamento della psoriasi a placche da moderata a grave.

Apremilast è già rimborsato in Italia per il trattamento dell’Artrite Psoriasica attiva in pazienti adulti che abbiano risposto in modo inadeguato, o siano risultati intolleranti alla terapia con almeno due DMARDs convenzionali e nei quali l’uso dei farmaci biologici sia controindicato o non tollerato.

Recentemente, L’Agenzia italiana del farmaco (AIFA) ha approvato la rimborsabilità di apremilast nell’indicazione psoriasi cronica a placche, da moderata a grave, in pazienti adulti che non hanno risposto, che hanno una controindicazione o che sono intolleranti ad altra terapia sistemica comprendente ciclosporina, metotrexato o psoralene e raggi ultravioletti di tipo A (PUVA) e nei quali l’uso dei farmaci biologici sia controindicato o non tollerato (Gazzetta Ufficiale n. 80 del 6 Aprile 2018).

Razionale  e disegno dello studio
Lo studio PALACE 4 (Psoriatic Arthritis Long-term Assessment of Clinical Efficacy) è il quarto di una serie di studi clinici di Fase III che, a differenza dei precedenti, che avevano valutato l'efficacia del farmaco in questione in pazienti precedentemente esposti a DMARDs o DMARDb, ha testato l'efficacia del farmaco in pazienti con PsA attiva, naive ai farmaci summenzionati.

I risultati della recente pubblicazione si riferiscono alle prime 52 settimane di trattamento farmacologico (il trial ha una durata prevista di 5 anni).
Nello specifico, i pazienti sono stati randomizzati, secondo uno schema 1:1:1, al trattamento con placebo o con apremilast 20 o 30 mg bis die.

I 527 pazienti reclutati nello studio avevano un'età media di 50 anni, e più della metà del campione era rappresentato da pazienti di sesso femminile, mentre la quasi totalità del campione era di etnia Caucasica.

I pazienti avevano un'anzianità media di malattia di 3,4 anni, con una conta media di articolazioni tumefatte pari a 11 e di articolazioni dolenti pari a 20. L'entesite era presente nel 65% dei pazienti, mentre la dattilite in un paziente su due.

Inoltre, quasi il 58% dei pazienti reclutati aveva un'area della superficie corporea interessata da psoriasi cutanea pari, almeno, al 3%.

All'inizio dello studio, quasi tre pazienti su 4 erano in trattamento con FANS, ma meno del 10% di questi assumeva corticosteroidi (CS) orali.

Ai pazienti che alla 16esima settimana di trattamento non avevano sperimentato un miglioramento della conta delle articolazioni tumefatte e dolenti pari, almeno, al 20%, era consentito di uscire dallo studio ed erano considetati "no-responder" al trattamento. In corrispondenza della 24esima settimana di trattamento, invece, i pazienti ancora afferenti al gruppo placebo sono stati nuovamente randomizzati ad uno dei gruppi attivi di trattamento (apremilast 20 mg bis die e apremilast 30 mg bis die).

L'endpoint primario dello studio era rappresentato dalla percentuale di pazienti che soddisfacevano la risposta ACR20 a 16 settimane. Tra gli endpoint secondari valutati vi sono stati la variazione dell'indice di disabilità HAQ-DI a 16 settimane.

Risultati dello studio
Focalizzando l'attenzione sull'endpoint primario dello studio, la risposta ACR20 a 16 settimane è stata raggiunta dl 15,9% dei pazienti del gruppo placebo rispetto al 28% di quelli in trattamento con apremilast 20 mg bis die (p=0,0062) e dal 30,7% di quelli in trattamento con apremilast 30 mg bis die (p=0,0010).

Inoltre, il miglioramento funzionale, misurato con l'indice HAQ-DI, è stato significativamente maggiore rispetto al placebo sia al dosaggio inferiore (-0,17, P=0,0008) che al dosaggio maggiore di apremilast (-0,21, P<0,0001).

Il trattamento con apremilast è risultato associato anche ad un miglioramento di una nutrita serie di endpoint secondari a 16 settimane.

Ad esempio, la risposta ACR50 è stata documentata nel 4,5% dei pazienti afferenti al gruppo placebo rispetto all'11,4% dei pazienti trattati con apremilast, indipendentemente dal dosaggio utilizzato (P<0.05).

Quanto ai tassi di pazienti responder  al trattamento secondo i criteri di risposta modificati per la PsA, questi sono stati pari, rispettivamente, al 24,4% per il gruppo placebo vs. 38,9% del gruppo apremilast 20 mg (p<0,005) e vs. 45,5% del gruppo apremilast 30 mg (p<0,0001).

Le variazioni dei punteggi DAS28, invece, sono state pari, rispettivamente, a -0,16, -0,62 e -0,67 (P<0,0001 versus placebo per entrami i gruppi sottoposti a trattamento attivo).

Inoltre, a 16 settimane, la risposta PASI-50 è stata pari, rispettivamente, al 19,4% per il gruppo placebo rispetto al 44,2% del gruppo apremilast 20 mg (p<0,005) e al 45,9% del gruppo apremilast 30 mg (p<0,0001). Non sono state documentate, invece, differenze significative tra gruppi per quanto riguarda la risposta PASI-75.

Dopo un anno, le risposte ACR20 sono state raggiunte dal 53,4% dei pazienti che erano stati in trattamento con apremilast 20 mg e dal 59,7% di quelli originariamente randomizzati a placebo e poi passati al trattamento con apremilast 20 mg.

Inoltre, la risposta ACR20 ad un anno è stata raggiunta dal 58,7% dei pazienti in trattamento con apremilast 30 mg e dal 56,7% di quelli originariamente randomizzati a placebo e poi passati a trattamento attivo.

Benefici del trattamento con l'inibitore di PDE-4 si sono avuti anche su altri endpoint di efficacia: ad esempio, la variazione ad un anno del punteggio HAQ-DI di disabilità è stata pari, rispettivamente, a -0,21 e a -0,25 nei pazienti inizialmente randomizzati a placebo e successivamente transitati a trattamento attivo con uno dei due dosaggi di apremilast.

La differenza del punteggio HAQ-DI è stata pari, rispettivamente, a -0,32 e a -0,39 nei pazienti sottoposti ab initio a trattamento attivo con uno dei due dosaggi testati.

Le differenze relative ai punteggi DAS28 sono state pari, rispettivamente, a -1,1 e a -1,3 nei gruppi inizialmente randomizzati a placebo e poi sottoposti a trattamento attivo con uno dei due dosaggi di apremilast. Quelle relative ai pazienti trattati ab initio con apremilast 20 mg e 30 mg sono state pari, a -1,4 in ambo i casi.

La risposta PASI-50 è stata mantenuta, dopo un anno, rispettivamente, nel 50% e nel 46,4% dei pazienti inizialmente randomizzati a placebo e poi sottoposti a trattamento attivo con apremilast, e nel 61,5% e nel 56% dei pazienti randomizzati ab inizio a trattamento con apremilast 20 o 30 mg.

Dati di safety
Gli eventi avversi di più frequente riscontro sono stati la diarrea, la nausea e la cefalea, soprattutto nel corso delle prime 2 settimane di trattamento.
Inoltre, sono state documentate tre infezioni di seria entità (nessuna di queste di natura opportunistica).
Da ultimo, è stato registrato un caso di infarto in un uomo di 65 anni affetto da ipertensione, obesità e dislipidemia.

Riassumendo
Nonostante alcuni limiti intrinseci dello studio (inclusione di pazienti con malattia di lungo corso, per quanto naive ai DMARDcs e ai DMARDb, e il veto alla terapia di combinazione), dai risultati di PALACE-4 è possibile dedurre che apremilast è in grado di indurre un miglioramento significativo dei segni e dei sintomi di PsA, come pure di psoriasi e della funzione fisica fino ad un anno, anche in pazienti naive ai DMARD, sia quelli convenzionali che quelli biologici.

Ciò amplia, in prospettiva, le possibilità d'impiego di questo farmaco nella PsA, prefigurandone un impiego anche in fase precoce di malattia, al pari di altre opzioni farmacologiche attualmente impiegate come trattamento di prima linea.

Nicola Casella

Bibliografia
Wells A, et al "Apremilast monotherapy in DMARD-naive psoriatic arthritis patients: results of the randomized, placebo-controlled PALACE 4 trial" Rheumatology 2018; DOI:10.1093/rheumatology/key032.
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