Artrite psoriasica, conferme di efficacia per apremilast in fase 3 nei pazienti naive ai farmaci biologici

Il trattamento monoterapico con apremilast di pazienti affetti da artrite psoriasica naive ai farmaci biologici è più efficace del placebo già a 2 settimane. Questi i risultati dello studio ACTIVE che suffragano l' impiego del farmaco nell'artrite psoriasica. Apremilast è un inibitore di PDE4 che ha ottenuto lo scorso anno da AIFA l'autorizzazione alla rimborsabilità da parte del SSN per l'indicazione Artrite Psoriasica attiva in pazienti adulti che abbiano risposto in modo inadeguato o siano risultati intolleranti ad almeno due DMARDs convenzionali, e in cui i farmaci biologici siano controindicati o non tollerati.

Il trattamento monoterapico con apremilast di pazienti affetti da artrite psoriasica (PsA) naive ai farmaci biologici è più efficace del placebo già a 2 settimane.

Questi i risultati dello studio ACTIVE (Assessing Apremilast Monotherapy in a Clinical Trial of BIologic-NaïVE Patients With Psoriatic Arthritis) che suffragano l' impiego del farmaco - un inibitore di PDE4 che ha ottenuto lo scorso anno da AIFA (Agenzia Italiana del Farmaco) l'autorizzazione alla rimborsabilità da parte del SSN per l'indicazione Artrite Psoriasica attiva in pazienti adulti che abbiano risposto in modo inadeguato o siano risultati intolleranti ad almeno due DMARDs convenzionali, e in cui i farmaci biologici siano controindicati o non tollerati (Gazzetta Ufficiale del n.34 del 10 Febbraio 2017). Apremilast non richiede lo screening preventivo per la tubercolosi o il monitoraggio di laboratorio periodico.

Razionale e obiettivo dello studio
Come è noto, l'efficia di apremilast nella PsA attiva è stata dimostrata in 4 studi di Fase 3, controllati vs. placebo, facenti parte del programma di sviluppo clinico del farmaco PALACE (the Psoriatic Arthritis Long-term Assessment of Clinical Efficacy clinical trial programme).

Gli studi PALACE (1, 2 e 3) hanno valutato, nello specifico, apremilast in pazienti con esposizione pregressa a DMARDs e/o DMARDb e consentivano il trattamento concomitante con DMARDs.

Lo studio PALACE 4, invece, ha valutato l'efficacia della monoterapia con apremilast in pazienti naive ai DMARDs e ai DMARDb.

Di questi studi, sono disponibili i dati a 16 settimane e oltre i 4 anni di trattamento relativi all'efficacia del farmaco sull'ampio spettro di manifestazioni della malattia psoriasica. Non sono conosciuti, invece, i dati relativi all'insorgenza dell'effetto terapeutico prima della 16esima settimana di trattamento.

Obiettivo dello studio ACTIVE (Assessing Apremilast Monotherapy in a Clinical  Trial of BIologic-NaïVE Patients With Psoriatic Arthritis), pertanto, è stato quello di valutare l'efficacia della monoterapia con apremilast in pazienti con PsA naive ai farmaci biologici e  sottoposti, in passato, a trattamento con DMARDs.

ACTIVE, inoltre, si è proposto di determinare l'insorgenza dell'effetto di apremilast già a partire dalla seconda settimana di trattamento e di esaminare alcune misure aggiuntive di outcome quali la rigidità mattutina e l'entesite grazie all'indice GEI (the Gladman Enthesitis Index).

In questo studio sono riportati i dati relativi alla prima insorgenza di efficacia, nonché quelli relativi all'efficacia e alla sicurezza complessiva del trattamento monoterapico con l'inibitore di PDE4 fino ad un anno.

Disegno dello studio
I ricercatori hanno reclutato 219 pazienti con PsA, mai trattati con un DMARDb.

Nello specifico, i pazienti avevano PsA attiva da almeno 3 mesi, con un numero di articolazioni dolenti e tumefatte non inferiore a 3 e livelli di proteina reattiva C (CRP) uguali o superiori a 0,2 mg/dL.
Per essere ammessi nel trial, i pazienti dovevano sospendere il trattamento con DMARDs in essere,mentre era a loro consentito l'utilizzo di prednisone orale a dosaggi uguali o inferiori a 10 mg/die, oppure di FANS o di oppioidi.

L'età media dei partecipanti allo studio era pari a 49 anni e più della metà erano donne. Quasi la totalità del campione di pazienti reclutato nello studio era di etnia Caucasica, con anzianità di malattia media pari a 3,8 anni, un numero medio di articolazioni tumefatte e dolenti pari a 10 e a 18 e un BMI medio pari a 32 kg/m2.

I pazienti sono stati randomizzati, previa stratificazione in base all'utilizzo pregresso di un DMARDs e all'utilizzo al basale di prednisone, al trattamento con apremilast orale 30 mg bis die o con placebo per le prime 24 settimane. A 16 settimane, ai pazienti che non avevano sperimentato un miglioramento di almeno il 10% della conta articolare era consentita l'uscita anticipata dallo studio mentre a 24 settimane quelli ancora appartenenti al gruppo placebo sono stati sottoposti a trattamento con apremilast fino alla conclusione del trial.

Risultati principali
Già a 2 settimane dall'inizio del trattamento assegnato, il 16,4% dei pazienti randomizzati ad apremilast ha raggiunto la risposta ACR20 rispetto al 6,4% di quelli trattati con placebo (p=0,025).

Inoltre, sul totale dei pazienti randomizzati, il 38,2% dei pazienti trattati con l'inibitore di PDE4 ha raggiunto la risposta ACR20 dopo 16 settimane (endpoint primario dello studio) rispetto al 20,2% dei pazienti trattati con placebo. Non solo: la differenza nel tasso di risposta ACR20 raggiunto dai due gruppi è risultata statisticamente significativa (p=0,004).

Analizzando gli altri outcome previsti dal trial a 2 settimane, è emerso che nei pazienti trattati con apremilast il punteggio DAS28 era pari a -0,59 vs. -0,31 del placebo (p<0,05), il punteggio GEI era pari a -1,1 vs -0,4 (p<0,05) e il punteggio HAQ-DI era pari a -0,13 vs -0,05 (p<0,05).

Non solo: il miglioramento della severità della condizione di rigidità mattutina, osservato in concomitanza con questo time-point, è stato decisamente superiore nel gruppo trattato con apremilast vs. placebo (42,7% vs. 21,1%; p<0,005).

Analizzando gli outcome secondari a 16 settimane, il trattamento con apremilast è risultato associato a miglioramento significativo della conta di articolazioni tumefatte (-46,4% vs. 4,2%, P<0,0001) e dolenti (-32,3% vs 2,5%, P<0,005) come pure della durata complessiva della condizione di rigidità mattutina (-33,33 minuti vs. nessun cambiamento temporale; p<0,005).

Quanto alla disabilità, valutata mediante indice HAQ-DI, anche in questo caso il confronto tra apremilast e placebo ha favorito i pazienti trattati con l'inibitore di PDE4  (-0,21 vs -0,06, P=0,023): la variazione media dei punteggi riportati con questo indice ha raggiunto il valore minimo clinicamente importante sia a 2, che a 16 che a 24 settimane.

I benefici clinici ottenuti con il trattamento con apremilast sono risultati sostenuti nella fase in aperto del trial fino alla sua conclusione ad un anno: in corrispondeza di questo time point finale, infatti, la riduzione percentuale della conta di articolazioni tumefatte e dolenti è stata pari, rispettivamente, al 77,5% e al 70,4%.

Dati di safety
Durante la fase in cieco del trial, i ricercatori hanno individuato nella diarrea l'evento avverso (AE) più comune (14,7% nel gruppo trattato con apremilast vs 11% gruppo placebo), seguito da nasofaringite, nausea e cefalea.

Dieci pazienti in trattamento con apremilast e 5 con placebo hanno abbandonato il trattamento assegnato nel corso delle prime 24 settimane di trattamento in ragione della manifestazione di AE.

Inoltre, sono stati riportati AE seri nel 2,8% dei pazienti trattati con apremilast e nel 4,6% di quelli trattati nel gruppo placebo: nessuno di questi, tuttavia, è stato considerato come associato al trattamento in essere.

Riassumendo
Lo studio ACTIVE è stato il primo trial clinico randomizzato ad aver valutato l'insorgenza della risposta alla monoterapia con apremilast in pazienti con PsA naive ai DMARDb.

Lo studio ha fornito nuovi dati per questo inibitore di PDE4, dimostrando come un buon numero di pazienti sperimenti un miglioramento della sintomatologia comune associata alla PsA nel corso delle prime 2 settimane dall'inizio del trattamento.

Nel commentare i risultati, i ricercatori hanno ricordato come “apremilast si caratterizzi per un meccanismo d'azione unico nel modulare l'espressione delle citochine pro- e anti- infiammatorie; nello studio ACTIVE non vi sono state evidenze di un incremento dell'incidenza di infezioni serie o opportunistiche, né di casi di TBC attiva a seguito dell'esposizione per un anno a questo farmaco”.

“Pertanto – concludono i ricercatori – tali risultati ne suffragano l'impiego in monoterapia in pazienti naive ai DMARDb con PsA”.

Nicola Casella

Bibliografia
Nash P, et al "Early and sustained efficacy with apremilast monotherapy in biological-naive patients with psoriatic arthritis: a phase IIIb, randomized controlled trial (ACTIVE)" Ann Rheum Dis 2018; DOI: 10.1136/annrheumdis-2017-211568.
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