Artrite psoriasica, dal SPIRIT-P2 nuove conferme di efficacia per ixekizumab

A distanza di quasi un anno dalla pubblicazione dei risultati del trial di fase III SPIRIT-P1 (1) che aveva dimostrato come, in pazienti con artrite psoriasica (PsA) attiva, naive ai farmaci biologici, il trattamento con ixekizumab fosse in grado di determinare miglioramenti dell'attivitą di malattia e della funzione fisica, nonché all'inibizione della progressione di danno strutturale, sono stati pubblicati i risultati di un secondo trial di Fase III, SPIRIT-P2, che dimostrano come l'inibitore selettivo di IL-17A sia in grado di migliorare i segni e i sintomi di PsA attiva anche nei pazienti con risposta insoddisfacente ai farmaci anti-TNF.

A distanza di quasi un anno dalla pubblicazione dei risultati del trial di fase III SPIRIT-P1 (1) che aveva dimostrato come, in pazienti con artrite psoriasica (PsA) attiva, naive ai farmaci biologici, il trattamento con ixekizumab fosse in grado di determinare miglioramenti dell'attività di malattia e della funzione fisica, nonché all'inibizione della progressione di danno strutturale, sono stati pubblicati i risultati di un secondo trial di Fase III, SPIRIT-P2, che dimostrano come l'inibitore selettivo di IL-17A sia in grado di migliorare i segni e i sintomi di PsA attiva anche nei pazienti con risposta insoddisfacente ai farmaci anti-TNF.

I risultati dello studio SPIRIT-P2, pubblicato su Annals of the Rheumatic Diseases (2) e presentato nel corso del recente congresso EULAR di Madrid, insieme al trial precedente, sono promettenti in quanto suggeriscono come ixekizumab rappresenti un trattamento alternativo della PsA, la cui efficacia è indipendente dall'assenza di trattamento pregresso ai farmaci biologici o da risposta inadeguata a questi ultimi (farmaci anti-TNF nello specifico).

Cosa è ixekizumab?
Frutto della ricerca Lilly, la molecola in questione è un anticorpo monoclonale IgG-4 che fa parte di una pattuglia di nuovi farmaci biologici che hanno come target l’IL-17A e che si affiancheranno agli attuali anti TNF ampiamente usati per la terapia delle patologia su base immunologica.

IL17-A è una citochina che promuove sia l'infiammazione che il danno articolare stimolando l'attivazione e il traffico delle cellule immunitarie, inducendo citochine e chemochine pro-infiammatorie. In questo modo, IL17-A agisce da agente chemiotattico di neutrofili e monociti e stimola il rilascio di metalloproteasi di matrice  e di RANKL, che contribuiscono alla distruzione della cartilagine e dell'osso.
Lo scorso anno, la Commissione europea ha approvato ixekizumab per la terapia della psoriasi, sulla base dei risultati del programma di sviluppo clinico UNCOVER, recentemente pubblicati su NEJM.

Se i dati di questo trial di Fase III saranno confermati, ixekizumab diventerà, a breve, all'interno della area UE, il secondo farmaco anti IL-17 ad avere indicazioni anche nella PsA.

Qual è stato il disegno dello studio?
Lo studio SPIRIT-P2 è uno studio randomizzato e controllato, in doppio cieco e multicentrico, che è stato condotto in 109 centri dislocati in Asia, Australia, Europa e USA.
Lo studio ha reclutato 363 pazienti con PsA e risposta insoddisfacente ai farmaci anti-TNF per ragioni di tollerabilità o di risposta insoddisfacente a questi farmaci.

I pazienti sono stati randomizzati al trattamento con iniezione sottocutanea di ixekizumab 80 mg a cadenza mensile (n=122) o quindicinale (n=123), dopo una dose iniziale di 160 mg del farmaco, oppure a trattamento con placebo (n=118).

Quali sono stati i risultati principali?
La risposta terapeutica è stata tempestiva, con documentazioni di miglioramento dell'artrite nel corso della prima settimana di trattamento e della psoriasi nel corso della settimana successiva.

1)    Miglioramento dei segni e dei sintomi di malattia
Ixekizumab è risultato superiore a placebo nel consentire il raggiungimento dell'attività minima di malattia, condizione notoriamente associata a riduzione della progressione radiografica di malattia e a miglioramento della qualità di vita legata allo stato di salute.

In particolare, i tassi di risposta ACR a 24 settimane sono stati i seguenti:
-    ACR 20 (endpoint primario dello studio): tale risposta è stata raggiunta dal 53% dei pazienti trattato con l'inibitore di IL-17A  a cadenza mensile e dal 48% dei pazienti trattati a cadenza quindicinale rispetto al 20% dei pazienti appartenenti al gruppo placebo (p<0,0001)
-    ACR 50: il 35% dei pazienti trattati con il farmaco a cadenza mensile e il 33% dei pazienti trattati a cadenza quindicinale hanno raggiunto l’endpoint in questione rispetto al 5% dei pazienti appartenenti al gruppo placebo (p<0,0001)
-    ACR 70: il 22% dei pazienti trattati con ixekizumab a cadenza mensile e il 12% di quelli trattati a cadenza quindicinale hanno raggiunto l’endpoint in questione. Nessun paziente appartenente al gruppo placebo, invece, ha conseguito questo obiettivo (p<0,0001)

2)    Riduzione disabilità fisica e miglioramento della clearance della cute
Il trattamento con ixekizumab ha portato anche a miglioramento degli outcome fisici e mentali riferiti dai pazienti, nonché al miglioramento della dattilite e dell'entesite.
Inoltre, nei pazienti con psoriasi a placche interessante un'area corporea uguale o superiore al 3%, è stato osservato, a seguito del trattamento, un miglioramento della clearance cutanea, misurata dai punteggi PASI 75, PASI 90 e PASI 100 a 12 e a 24 settimane. Un punteggio PASI 75 indica una riduzione percentuale dell’area cutanea coinvolta dalla psoriasi di almeno il 75% rispetto alle condizioni iniziali, mentre i punteggi PASI 90 e PASI 100 riflettono una riduzione percentuale dell’area coinvolta di almeno il 90% e il 100%, rispettivamente, rispetto alle condizioni iniziali.

Ad esempio, a 24 settimane, un paziente su 3 con psoriasi a placche interessante un'area corporea uguale o superiore al 3% ha sperimentato una risoluzione completa delle lesioni psoriasiche (PASI 100).

3)    Dati di safety
Da SPIRIT-P2 non sono emersi nuovi segnali di sicurezza: il profilo degli eventi avversi è risultato, pertanto, sovrapponibile a quello documentato negli studi precedentemente condotti con il farmaco.
Nello specifico, durante lo studio SPIRIT-P2 sono stati documentati eventi avversi seri nel 3% (n=3) dei pazienti trattati con l'inibitore di IL17-A a cadenza mensile, nel 7% (n=8) di quelli trattati con il farmaco a cadenza quindicinale e nel 3% (n=4) di quelli trattati con placebo. Non sono stati documentati eventi letali.

Riassumendo
Entrambi i regimi di dosaggio di ixekizumab utilizzati (a cadenza mensile e quindicinale) sono risultati superiori al placebo nel migliorare i segni e i sintomi della PsA attiva e di alcune sue manifestazioni nei pazienti con risposta inadeguata o con intolleranza ai farmaci anti-TNF. Il profilo di safety è consistente con quello rilevato in altri studi sull'impiego di ixekizumab nell’artrite psoriasica o nella psoriasi moderata-severa.
In conclusione, i risultati dello studio SPIRIT-P2, insieme al trial precedente, sono promettenti in quanto suggeriscono come ixekizumab rappresenti un trattamento alternativo dell’artrite psoriasica, la cui efficacia è indipendente dall'assenza di trattamento pregresso ai farmaci biologici o da risposta inadeguata a questi ultimi (farmaci anti-TNF nello specifico).

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Bibliografia
1.    Mease P, et al "Ixekizumab, an interleukin-17A specific monoclonal antibody, for the treatment of biologic-naive patients with active psoriatic arthritis: results from the 24-week randomized, double-blind, placebo-controlled and active (adalimumab)-controlled period of the phase III trial SPIRIT-P1" Ann Rheum Dis 2016; DOI: 10.1136/annrheumdis-2016-209709.
2.    Nash P et al. Ixekizumab for the treatment of patients with active psoriatic arthritis and an inadequate response to tumour necrosis factor inhibitors: results from the 24-week randomised, double-blind, placebo-controlled period of the SPIRIT-P2 phase 3 trial. Lancet 2017; epub ahead-of-print