Ortopedia e Reumatologia

Artrite psoriasica, metotressato meglio da solo o in combinazione con leflunomide?

La terapia di combinazione a base di metotressato (MTX) e leflunomide induce miglioramenti di entità maggiore dell'attività di malattia (in base al punteggio PASDAS) nei pazienti affetti da artrite psoriasica (PsA). Queste le conclusioni di COMPLETE-PsA, un trial randomizzato e controllato vs. placebo, pubblicato recentemente su The Lancet Rheumatology. Va però anche tenuto presente che la terapia di combinazione è meno bel tollerata della monoterapia con MTX. Di qui la necessità di condividere il processo decisionale sulla terapia con il paziente, accompagnandolo con uno stretto monitoraggio dei possibili effetti collaterali legati a questa scelta.

La terapia di combinazione a base di metotressato (MTX) e leflunomide induce miglioramenti di entità maggiore dell’attività di malattia (in base al punteggio PASDAS) nei pazienti affetti da artrite psoriasica (PsA). Queste le conclusioni di COMPLETE-PsA, un trial randomizzato e controllato vs. placebo, pubblicato recentemente su The Lancet Rheumatology. Va però anche tenuto presente che la terapia di combinazione è meno bel tollerata della monoterapia con MTX. Di qui la necessità di condividere il processo decisionale sulla terapia con il paziente, accompagnandolo con uno stretto monitoraggio dei possibili effetti collaterali legati a questa scelta.

Razionale e disegno dello studio
La ultime linee guida del gruppo GRAPPA (the Group for Research and Assessment of Psoriasis and Psoriatic Arthritis), nonchè le raccomandazioni EULAR relative al trattamento della PsA raccomandano il ricorso ai DMARDcs nei pazienti con PsA attiva.

Ad oggi, tuttavia, sono ancora limitati I dati relative alla loro efficacia nella pratica clinica reale, con particolare riferimento alla combinazione MTX-leflunomide.  

Per valutare l’efficacia e la sicurezza di questa terapia di combinazione, è stato implementato lo studio COMPLETE-PsA, un trial monocentrico, in doppio cieco e randomizzato che ha incluso 79 pazienti olandesi affetti da PsA.

La maggior parte dei partecipanti a questo studio era di sesso maschile (64%), con un’età mediana pari a 55 anni. Tutti i pazienti dello studio presentavano malattia attiva al basale, con una conta di articolazioni tumefatte (SJC) e dolenti pari a 4 in entrambi i gruppi.

I pazienti dello studio sono stati randomizzati e stratificati per elevata attività di malattia (psoriatic arthritis disease activity score [PASDAS] ≥5,4) a trattamento di combinazione a base di MTX e leflunomide (n=39) oppure a trattamento con MTX e placebo (n=39).

L’outcome primario era rappresentato dalle differenze medie dei punteggi PASDAS a 16 settimane, aggiustati in base ai punteggi PASDAS iniziali, tra il gruppo sottoposto a terapia di combinazione e il gruppo sottoposto a monoterapia con MTX.

Risultati principali
Dopo 16 settimane, il punteggio medio PASDAS è migliorato nei pazienti sottoposti a terapia di combinazione rispetto a quelli in monoterapia con MTX [3,1 (SD=1,4) vs. 3,7 (SD= 1,3); differenza tra I trattamenti= –0,6; IC90%= –1,0; –0,1; P = 0,025].

Non solo: la terapia di combinazione ha consentito il raggiungimento della ridotta attività di malattia, in base al punteggio PASDAS, a tassi superiori rispetto alla monoterapia (59% vs. 34%; p= 0,019).

Altre differenze osservate tra i due gruppi dopo 16 settimane hanno riguardato sia il miglioramento della conta delle articolazioni tumefatte (SJC66= -3 nel gruppo sottoposto a terapia di combinazione vs. -2 nel gruppo sottoposto a monoterapia), sia quello a livello cutaneo e ungueale – es: psoriasi attiva e variazione della BSA (body surface area) - nel gruppo sottoposto a terapia di combinazione.

Passando alla safety, sono stati registrati 3 eventi avversi seri nel gruppo di pazienti sottoposto a terapia di combinazione, due dei quali non sono stati correlabili all’impiego di leflunomide.

Gli AE di più frequente riscontro sono stati la nausea e il vomito, la stanchezza e il riscontro di livelli elevati di alanina aminotransferasi.

Gli AE di grado lieve sono stati più frequenti nel gruppo di pazienti sottoposto a terapia di combinazione. Da ultimo, non sono stati registrati decessi e tutti i pazienti con AE hanno pienamente superato le problematiche sperimentate.

Limiti e implicazioni dello studio
Nel commentare i risultati, i ricercatori non hanno sottaciuto alcuni limiti metodologici intrinseci del loro studio (piccole dimensioni del campione pazienti, disegno monocentrico, assenza di un vero gruppo placebo costituito da pazienti non trattati.

Inoltre, i ricercatori hanno anche voluto sottolineare l’elevata percentuale di pazienti di sesso femminile nel gruppo di pazienti sottoposto a terapia di combinazione, la qual cosa potrebbe aver ridotto la risposta al trattamento e aumentato il rischio di AE.

Nell’editoriale di accompagnamento al lavoro (2), gli estensori del commento hanno però sottolineato anche dei punti di forza notevoli dello studio, uno dei quali era definire la “malattia attiva” in base alla presenza di due o più articolazioni tumefatte. Ciò, secondo gli estensori dell’editoriale, ha consentito di “aprire” lo studio ad una popolazione più ampia di pazienti.

Inoltre, è stato sottolineato come il trial abbia confermato la capacità della terapia di combinazione di ridurre sia i sintomi articolari che il coinvolgimento cutaneo in questo sottogruppo di pazienti, come già documentato in uno studio precedente.

“Leflunomide – scrivono – è solitamente considerata come un’opzione di trattamento di seconda linea dopo che MTX si è dimostrato inefficace, nonostante il fatto che MTX non si sia dimostrato superiore al placebo nei trial precedentemente condotti”.

Gli estensori dell’editoriali non sono rimasti sorpresi dal fatto che la terapia di combinazione sia risultata più tossica della monoterapia, ritenendo che “...i reumatologi potrebbero utilizzare questi dati per individualizzare le opzioni di trattamento, ponendo sempre attenzione alle problematiche gastrointestinali”.

Nel complesso, gli autori dell’editoriale di accompagnamento allo studio COMPLETE-PsA concludono che “…i risultati dello studio dovrebbero essere presi in considerazione non solo nella pratica clinica giornaliera ma anche nello sviluppo delle future raccomandazioni di trattamento”.

Nicola Casella

Bibliografia
1) Mulder MLM et al. Comparing methotrexate monotherapy with methotrexate plus leflunomide combination therapy in psoriatic arthritis (COMPLETE-PsA): a double-blind, placebo-controlled, randomised, trial. Lancet 2022
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2) Lòpez-Medina C et al. Leflunomide in the treatment of psoriatic arthritis. Lancet 2022
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