Lo scorso mese di agosto, gli esperti dell'Arthritis Advisory Committee dell'Fda si erano espressi positivamente circa l'approvazione di tofacitinib per la cura dell'artrite psoriasica (PsA) attiva in pazienti adulti e si prevede, entro la fine dell'anno, la decisione definitiva in merito da parte dell'ente regolatore statunintense (1).
Nel frattempo, sulla prestigiosa rivista NEJM, sono stati pubblicati i risultati di due trial registrativi di Fase III relativi al suo impiego in pazienti con PsA e risposta insoddisfacente ai DMARDs e ai farmaci anti-TNF (2-3).
Razionale d'impiego di tofacitinib nell'artrite psoriasica
Come è noto, l'artrite psoriasica (PsA) è un'artrite infiammatoria cronica che si sviluppo in un paziente su 3 con psoriasi e che può influenzare in modo significativo la qualità della vita e lo svolgimento delle normali attività quotidiane.
Nei pazienti con PsA attiva che non rispondono in modo adeguato ai DMARDs, le linee guida di trattamento vigenti raccomandano il ricorso agli inibitori di TNF-alfa. Tuttavia, la terapia con questa classe di farmaci biologici è limitata nei pazienti che sperimentano una cattiva risposta al trattamento in ragione della mancata efficacia o della presenza di eventi avversi (AE).
Tofacitinib è un inibitore selettivo delle Janus chinasi (JAK), enzimi che trasducono segnali intracellulari dai recettori della superficie cellulare provenienti da una serie di citochine e fattori di crescita. Tofacitinib inibisce preferenzialmente JAK1 e JAK3 portando a una attenuazione di segnalazione di interleuchine (IL-2, -4, -6, -7, -9, -15, -21) e di interferoni di tipo I e tipo II. Il risultato finale dell’azione del farmaco è una modulazione della risposta immunitaria e infiammatoria.
Il farmaco si è già dimostrato efficace e sicuro nel ridurre i segni e i sintomi di AR e nell'indurre miglioramenti significativi degli outcome riferiti dai pazienti sia in monoterapia che in combinazione con DMARDs.
La ricerca ha mostrato che gli inibitori di Jak chinasi possono avere come bersaglio terapeutico i pathway infiammatori coinvolti sia a livello articolare che extra-articolare nei pazienti con psoriasi. Per quanto tofacitinib, infatti, non controlli direttamente la risposta al TNF-alfa e ad IL-17, due citochine considerate elementi chiave nella PsA, il farmaco riduce indirettamente la loro produzione bloccando altre citochine quali IL-6 e IL-23.
Dei due trial clinici pubblicati su NEJM, il primo ha valutato l'efficacia di tofacitinib vs. placebo in pazienti con PsA attiva nonostante un trattamento pregresso con un DMARDs; il secondo, invece, ha valutato l'effetto dell'inibitore di Jak chinasi in pazienti con risposta insoddisfacente ad un farmaco anti-TNF.
Primo trial: tofacitinib dopo DMARDs
Nell'OPAL Broaden trial, i pazienti eleggibili al trattamento sono stati randomizzati al trattamento con 5 o 10 mg di tofacitinib orale bis die (n = 107 e 104, rispettivamente), con 40 mg di adalimumab sottocute a cadenza quindicinale (n = 106), oppure con placebo e uno switch terapeutico, eseguito in condizioni di cecità, a 5 mg di tofacitinib bis die a 3 mesi (n = 52), o a 10-mg tofacitinib a 3 mesi (n = 53). Il gruppo di trattamento con adalimumab fungeva da gruppo di controllo attivo del trial, essendo nota l'efficacia di questo farmaco anti-TNF nei pazienti con PsA.
I risultati hanno documentato la superiore efficacia di tofacitinib vs. placebo (ad entrambi i dosaggi testati) relativamente ad alcuni domini clinici della PsA a 3 mesi.
Nello specifico, il trattamento con tofacitinib ha portato ad un miglioramento significativo, rispetto al placebo, dei due endpoint primari previsti dallo studio, valutati a 3 mesi: la risposta ACR20 e l'abilità dei pazienti di condurre alcune attività quotidiane, misurata come variazione, rispetto al basale, dell'indice HAQ-DI di disabilità.
A 3 mesi, infatti, i tassi di risposta ACR20 ottenuti ai dosaggi di 5 e 10 mg sono stati pari, rispettivamente, al 50% e al 61% rispetto al 33% del gruppo placebo (p=0,01 e p<0,001, rispettivamente, vs. placebo) e al 52% del gruppo adalimumab.
Non solo: i pazienti trattati con entrambi i dosaggi dell'inibitore di Jak chinasi hanno mostrato un miglioramento significativo a 3 mesi dei punteggi HAQ-DI rispetto a quanto osservato nel gruppo placebo (variazione media: -0,35 vs -0,40 vs. -0,18; p=0,006 e p<0,001 per i confronti dei due dosaggi di tofacitinib vs. placebo). Nei pazienti trattati con adalimumab, invece, la variazione del punteggio HAQ-DI è stata pari, rispettivamente, a -0,38.
Nel corso dei 3 mesi di studio controllati vs. placebo, i ricercatori hanno documentato un tasso più elevato di AE nei pazienti trattati con tofacitinib 5 mg e 10 mg (rispettivamente 39% e 45%) e in quelli trattati con adalimumab (46%) rispetto a quelli trattati con placebo (35%).
Considerando l'intero periodo di follow-up dello studio (12 mesi), invece, sono stati registrati 4 casi di tumore, 3 infezioni serie e 4 casi di herpes zoster nei pazienti trattati con tofacitinib. Negli altri gruppi in studio, invece, non è stato documentato nessuno di questi AE seri.
Secondo trial: tofacitinib dopo farmaci anti-TNF
Nell'OPAL Beyond trial, invece, i pazienti eleggibili al trattamento sono stati randomizzati al trattamento con 5 mg o 10 di tofacitinib orale bis die per 6 mesi (132 pazienti per entrambi i gruppi), oppure con placebo e uno switch terapeutico, eseguito in condizioni di cecità, a 5 mg di tofacitinib bis die a 3 mesi (n = 66), o a 10-mg tofacitinib a 3 mesi (n = 65).
Analogamente a quanto osservato nell'altro studio, anche nell'OPAL Beyond trial tofacitinib è risultato più efficace del placebo, dopo 3 mesi di trattamento, nel ridurre l'attività di malattia.
Nello specifico, a 3 mesi, la risposta ACR20 è stata pari, rispettivamente, al 50% e al 47% nel gruppo trattato con tofacitinib 5 mg e 10 mg, rispetto al 24% del gruppo placebo (P < 0,001 per entrambi i confronti).
Non solo: i pazienti trattati ad entrambi i dosaggi dell'inibitore di Jak chinasi hanno mostrato un miglioramento significativo, dal basale a 3 mesi, del punteggio HAQ-DI di disabilità rispetto ai pazienti allocati nel gruppo placebo (variazione media: −0,39 e −0,35 vs −0,14; P < 0,001 per entrambi i confronti).
Durante la fase controllata vs. placebo di 3 mesi, inoltre, i ricercatori hanno documentato un tasso più elevato di AE nei pazienti trattati con tofacitinib 5 mg (55%) e 10 mg (53%) rispetto a quelli trattati con placebo (44%).
Durante un periodo di follow-up di 6 mesi, sono stati registrati quattro casi di infezioni serie, 3 di herpes zoster, un infarto del miocardio e un ictus ischemico nei pazienti trattati con tofacitinib.
Negli stessi gruppi sono stato documentati casi di innalzamento delle transaminasi verso valori 3-4 volte superiori i limite superiore del range di normalità.
I ricercatori hanno descritto anche un innalzamento precoce delle LDL e delle HDL nei pazienti trattati con tofacitinib, che però non è proseguito da 3 a 6 mesi, eccezion fatta per i pazienti trattati con placebo durante i primi 3 mesi dello studio.
NC
Bibliografia
1) https://www.pharmastar.it/news/fda/artrite-psoriasica-parere-positivo-fda-per-tofacitinib-24630
2) Mease P et al. Tofacitinib or Adalimumab versus Placebo for Psoriatic Arthritis. N Engl J Med. 2017 Oct 19;377(16):1537-1550. doi: 10.1056/NEJMoa1615975.
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3) Gladman D et al. Tofacitinib for Psoriatic Arthritis in Patients with an Inadequate Response to TNF Inhibitors. N Engl J Med 2017; 377:1525-1536 October 19, 2017 DOI: 10.1056/NEJMoa1615977
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