Ortopedia e Reumatologia

Artrite psoriasica, su NEJM i dati definitivi su upadacitinib del trial SELECT-PsA1

Ampiamente da noi commentati nei corso del congresso EULAR dello scorso anno (come pure i risultati di alcune sottoanalisi al recente congresso ACR), sono stati finalmente pubblicati in forma definitiva su NEJM i risultati del trial SELECT PsA-1 sull'impiego di upadacitinib nell'artrite psoriasica (PsA) in pazienti con malattia attiva e risposta pregressa non soddisfacente oppure intolleranti ad almeno un DMARDcs.

Ampiamente da noi commentati nei corso del congresso EULAR dello scorso anno (come pure i risultati di alcune sottoanalisi al recente congresso ACR), sono stati finalmente pubblicati in forma definitiva su NEJM i risultati del trial SELECT PsA-1 sull’impiego di upadacitinib nell’artrite psoriasica (PsA) in pazienti  con malattia attiva e risposta pregressa non soddisfacente oppure intolleranti ad almeno un DMARDcs.

I risultati di questo studio, insieme a quelli del trial SELECT-PsA 2 (pazienti con PsA attiva e risposta pregressa non soddisfacente oppure intolleranti ad almeno un DMARDb) sono alla base dell’approvazione per upadacitinib 15 mg, ottenuta dalla Commissione Europea due mesi fa, per il trattamento di pazienti adulti affetti da PsA.

Ad oggi, dunque, l’inibitore orale selettivo e reversibile di JAK 1 è il primo della sua classe a presentare tre indicazioni reumatologiche (artrite reumatoide, artrite psoriasica e spondilite anchilosante).



Perché un inibitore di Jak chinasi nel trattamento dell’artrite psoriasica
“Le Jak chinasi – spiega ai nostri microfoni il prof. Alberto Cauli (Policlinico dell’Università degli Studi di Cagliari) – sono degli enzimi, attaccati a dei recettori coinvolti sia in funzioni fisiologiche che patologiche, in quanto regolano la secrezione di diversi mediatori coinvolti, per esempio, nell’infiammazione legata a molte malattie infiammatorie croniche (artrite reumatoide, la spondilite anchilosante, l’artrite psoriasica e altre patologie). Quindi, un farmaco che inibisce questi enzimi chiave nella regolazione omeostatica dei processi flogistici è di particolare interesse in questo contesto”.

“La PsA – continua Cauli – come purtroppo ben sanno i nostri pazienti, è una malattia sistemica infiammatoria cronica che coinvolge le articolazioni (non solo quelle periferiche come ginocchia, caviglie, mani, polsi ma anche la colonna assiale, le entesi), può interessare altri organi e determinare nel tempo dei gravi danni organici che possono dar luogo a disabilità”.

“Pertanto, la possibilità di interferire nella sintesi esagerata di questi mediatori infiammatori – aggiunge – è un aspetto molto importante che ha spinto a studiare l’efficacia di questi composti anche nella PsA”.

Lo studio
Disegno
Lo studio ha valutato l’efficacia e la sicurezza di upadacitinib vs. placebo in pazienti con PsA attiva e risposta pregressa non soddisfacente oppure intolleranti ad almeno un DMARDcs.

A tal scopo, sono stati reclutati 1.705 pazienti adulti con PsA attiva (almeno 3 articolazioni tumefatte e almeno 3 articolazioni dolenti), in trattamento con non più di 2 DMARDcs. Questi sono stati randomizzati secondo uno schema 1:1:1:1 a trattamento giornaliero con:
- Upadacitinib 15 mg (UPA 15) in somministrazione giornaliera
- Upadacitinib 30 mg (UPA 30) in somministrazione giornaliera
- Adalimumab 40 mg a settimane alterne
- Placebo

L’endpoint primario era rappresentato dalla proporzione di pazienti che aveva soddisfatto la risposta ACR20 grazie ad upadacitinib rispetto a quanto osservato nel gruppo placebo.

Tra gli endpoint secondari valutati per ciascuna delle dosi testate vi erano la variazione, a 12 settimane, del punteggio di disabilità HAQ-DI, il punteggio FACIT-F relativo all’astenia e la componente fisica del punteggio SF-36 legato alla qualità della vita. Altri endpoint valutati sono stati la variazione a 16 settimane dell’indice Self-Assessment of Psoriasi Symptoms, la variazione del punteggio di progressione radiografica di malattia mTSS (modified Sharp/van der Heijde Score), la proporzione di pazienti che ha raggiunto lo stato di ridotta attività di malattia, e la risoluzione del’entesite e della dattilte (indicata dal punteggio zero riportato, rispettivamente, all’indice LEI e  a quello LDI).

Il protocollo del trial prevedeva anche il riscontro della condizione di non-inferiorità e di superiorità vs. adalimumab per la risposta ACR20, nonché la superiorità per l’indice di disabilità e la valutazione del dolore percepito dal paziente (totalizzata sulla scala NRS) a 12 settimane. Da ultimo, lo studio prevedeva la valutazione di due endpoint secondari aggiuntivi: la risposta ACR50/70 a 12 settimane e la risposta ACR20 a 2 settimane.

Quanto alla safety, i ricercatori hanno effettuato una valutazione a 24 settimane degli eventi avversi emergenti a seguito del trattamento (TEAE) relativa ai pazienti sottoposti ad almeno un trattamento del farmaco in studio.

Risultati principali di efficacia
Su 1.704 pazienti randomizzati, più della metà (53,2%) era di sesso femminile, con un’età media di 50,8 anni e una durata media di malattia pari a 6,1 anni). L’82% del campione era in trattamento concomitante con almeno un DMARDcs (MTX± altro DMARDcs nell’84% dei casi).

A 12 settimane, i tassi di raggiungimento della risposta ACR20 (endpoint primario) sono stati pari al 70,6% con UPA 15 e del 78,5% con UPA 30 vs. 36,2% del gruppo placebo (p<0,001 per UPA 15/30 vs. placebo) e pari al 65% con adalimumab (non inferiorità= p<0,001 per UPA 15/30 vs. adalimumab; superiorità: p<0,001 per UPA 30 vs. adalimumab. Non solo: una maggior proporzione di pazienti ha soddisfatto le risposte ACR50/70 con UPA 15/30 vs. placebo e UPA 30 vs. adalimumab.

La differenza tra gruppi per UPA 15 vs. adalimumab è stata pari al 5,6% (IC95%= -0,6; 11,8), mentre per UPA 30 vs. adalimumab è stata pari al 13,5% (IC95%: 7,5-19,4). Entrambi I dosaggi di UPA sono risultati non-inferiori ad adalimumab per quanto riguarda la risposta ACR20 a 12 settimane; la dose di 30 mg ma non quella di 15 mg è risultata superiore ad adalimumab.

Lo studio ha documentato la presenza di miglioramenti con UPA 15/30 vs. placebo per tutti gli endpoint secondari considerati e con UPA 15/30 vs. adalimumab per l’indice di disabilità HAQ-DI e con UPA 30 vs. adalimumab in termini di riduzione del dolore percepito.

A 24 settimane, la variazione del punteggio mTSS è stata pari a 0,25 per il gruppo placebo, -0,04 per UPA 15, 0,03 per UPA 30 e 0,01 per adalimumab (p<0,001 per UPA 15/30 vs. placebo ).

Safety
Passando alla safety, i tassi di TEAE e di eventi avversi seri (SAE), comprese le infezioni gravi, sono risultati simili nel braccio di trattamento placebo, in quello UPA 15 e in quello adalimumab. Tassi di TEAE più elevati si sono avuti nel braccio di trattamento UPA30.

Nello specifico, l’incidenza di AE fino a 24 settimane è stata pari al 66,9% con UPA 15, del 72,3% con UPA 30, del 59,6% con placebo e del 64,8% con adalimumab.
Sono state documentate infezioni serie, rispettivamente, nell’ 1,2%, 2,6%, 0,9% e 0,7% dei pazienti dei 4 gruppi in studio sopra indicati.

I disturbi epatici, invece, sono stati osservati nel 9,1% dei pazienti trattati con UPA 15 e nel 12,3% di quelli trattati con UPA 30, mentre innalzamenti di grado 3 dei livelli di aminotransferasi si sono manifestati in percentuale uguale o inferiore al 2% in tutti i gruppi in studio.

Il tasso di eventi di herpes zoster è risultato sovrapponibile nei bracci placebo e UPA 15/30. Non sono stati documentati, invece, eventi avversi CV principali (MACE) nei pazienti trattati con upadacitinib.

I Key point dello studio SELECT-PsA1
Lo studio SELECT-PsA 1 ha dimostrato che:
- La somministrazione giornaliera di UPA 15/30 si connota per un’efficacia superiore al placebo nel trattare i sintomi legati alla PsA in pazienti refrattari al trattamento pregresso con DMARDcs
- In termini di endpoint primario (risposta ACR20 a 12 settimane) entrambi i dosaggi si sono dimostrati non inferiori vs. adalimumab (solo UPA 30 si è dimostrato anche superiore ad adalimumab)
- L’efficacia del trattamento si osserva già dopo 2 settimane
- Upadacitinib inibisce la progressione radiografica di malattia
- I dati di safety sono coerenti con il profilo di sicurezza noto del farmaco nell’artrite reumatoide, in assenza di emersione di nuovi segnali di sicurezza

Place in therapy upadacitinib nel trattamento dell’artrite psoriasica
Lo studio SELECT-PsA 1 ha valutato una popolazione di pazienti con PsA che non avevano risposto ai DMARDcs, ed è  interessante  perché  ha  messo  a  confronto,  oltre  che  il  farmaco in studio e placebo anche adalimumab, un farmaco biologico  (anti-TNF)  di  provata  efficacia  nella  PsA, dimostrandone la non inferiorità rispetto al farmaco anti-TNF. Ciò significa che upadacitinib è efficace almeno quanto adalimumab nel trattamento della PsA.

In questo modo lo studio risponde agli aggiornamenti delle raccomandazioni EULAR sul trattamento della PsA che ampliano le opzioni di trattamento disponibili per questa condizione, offendo anche una modalità di somministrazione più semplice (per os), che sembra essere maggiormente gradita dal paziente, mantenendo una elevata compliance alla terapia.

Nel commentare i risultati dello studio SELECT-PsA1, il prof. Cauli ha sottolineato ai nostri microfoni come “…pur disponendo già di un armamentario terapeutico articolato che negli anni si è arricchito di farmaci efficaci e sicuri, l’arrivo di un nuovo farmaco come upadacitinib, esponente dei Jak inibitori, rappresenti un’ottima notizia per i pazienti affetti da PsA in quanto è noto che la malattia cambia nel tempo, differisce da un paziente rispetto ad un altro, mentre il farmaco in questione si è dimostrato in grado di agire su tutte le manifestazioni di PsA con un profilo di tollerabilità di tutto rispetto”.  


Nicola Casella

Bibliografia
McInnes IB et al. Trial of Upadacitinib and Adalimumab for Psoriatic Arthritis. N Engl J Med 2021;384:1227-39.
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